Leishmanioses

1. Leishmanioses

2. 2 GênerosLeishmania - leishmaniose cutânea e visceral - T. cruzi - Doença de Chagas Trypanosoma T. brucei- Doença do Sono Phytomonas - parasitas de plantas Os tripanossomatídeos parasitas Família Trypanosomatidae

3. 3 Leishmaniose – Quadro Mundial • População sob risco: 350 milhões • Distribuição: 88 países em 4 continentes • Prevalência: 12 milhões de casos • Mortes: 57.000/ ano • Atuais situações de epidemia de LV e LC • Coinfecção Leishmania/HIV

4. 4 Distribuição Geográfica da Leishmaniose Cutânea 1,5 milhão de casos novos por ano (Cutânea, Mucosa, Disseminada)

5. 5 90% dos casos de leishmaniose cutânea ocorrem no Afeganistão, Brasil, Iran, Peru, Arábia Saudita e Síria. (100.000 casos em Kabul em 2002). 90% dos casos de leishmaniose mucocutânea ocorrem na Bolívia, Brasil and Peru;

6. 6 Distribuição Geográfica da Leishmaniose Visceral 90% dos casos em Bangladesh, Brasil, India, Nepal e Sudão. Nos anos 90, 100.000 mortes no Sudão (dentre 300.000) 500.000 casos novos por ano

7. 7 Leishmaniose Tegumentar no Brasil • Número crescente de casos de LTA no Brasil (aumento real + melhoria da notificação) • 1980 – 4.560 casos • 1985 – 13.654 casos • 1990 – 24.753 casos • 1995 – 35.748 casos • 2000 – 33.439 casos Fontes: Boletim Eletrônico Epidemiológico, LTA, ano 02, n.05, 2002, Min Saúde; MS/SVS, SES e SINAN

8. 8 Leishmaniose Tegumentar no Brasil – Distribuição Geográfica Doença de ampla distribuição no território nacional (N, NE, CO, SE) Agentes: Leishmania braziliensis, L. guyanensis, L. amazonensis Causam doença Cutânea, Muco-cutânea e forma cutânea difusa Fonte: Boletim Eletrônico Epidemiológico, LTA, ano 02, n.05, 2002, Min Saúde

9. 9 LV no Brasil – Incidência Anual • 66% dos casos registrados na Bahia, Ceará, Maranhão e Piauí • Últimos 10 anos, média de 3.156 casos novos/ano • Incidência= 2/100.000 hab, ~ 6% evoluem a óbito • Pop de risco: 54,4% casos em menores de 10 anos (desnutrição, imun celular) Fonte: Manual de Vigilância e Controle da LV, Min Saúde

10. 10 LV no Brasil – Distribuição Geográfica • Distribuição ampla: N, NE, SE, CO • Região NE: 90% década 90 para 77% anos 2000 • Urbanização da LV (surtos RJ, BH, Araçatuba, Natal, São Luís, Santarém, etc..) Fonte: Manual de Vigilância e Controle da LV, Min Saúde

11. 11 Distribuição geográfica – leishmaniose visceral / AIDS

12. 12 Europa – 1990 - 1998 Número de casos de AIDS Número de casos de co-infecção AIDS/leishmaniose http://www.who.int/emc-documents/surveillance/docs/whocdscsrisr2001.html

13. 13 Reservatório Hospedeiro mamífero picada picada inseto Hospedeiro definitivo Parasitoses transmitidas por insetos vetores

14. 14 Leishmania Família Trypanosomatidae GêneroLeishmania Sub-gênerosLeishmania Viannia Mais de 30 espécies descritas

15. 15 Ciclo de vida

16. 16 amastigota Hospedeiro mamífero picada picada inseto promastigota Ciclo de vida

17. 17 Vetor Phlebotomus spp. Lutzomyiaspp. “Mosquito palha” A doença é transmitida por insetos flebotomíneos (Phlebotomus spp., Lutzomyiaspp.), que são pequenos e se reproduzem e vivem em solo úmido em áreas de matas ou florestas. A fêmea se alimenta de sangue de animais silvestres e/ou domésticos ou homens.

18. 18 inseto Morfologia - promastigotas Formas extracelulares, encontradas no intestino do inseto vetor. Sofrem um processo de diferenciação celular durante a passagem pelo inseto, denominado metaciclogênese.

19. 19 amastigota Hospedeiro mamífero picada picada inseto promastigota metacíclico promastigota Ciclo de vida

20. 20 amastigota Roedores silvestres, marsupiais, canídeos HOMEM Hospedeiro mamífero Hospedeiro acidental Reservatórios Hospedeiro mamífero Amastigotas presentes em macrófagos da pele, gânglios linfáticos, vísceras.

21. 21 Morfologia - amastigotas Formasintracelulares encontradas no hospedeiro mamífero. Multiplicam-se por divisão binária. A célula hospedeira por excelência é o macrófago.

22. 22 Os amastigotas são liberados no intestino do vetor e transformam-se em promastigotas procíclicos. Estes se reproduzem inicialmente por divisão binária e posteriormente se diferenciam em promastigotas metacíclicos. O hospedeiro vertebrado se infecta pela picada do vetor. Os promastigotas invadem macrófagos circulantes ou teciduais e se reproduzem como amastigotas. O vetor ingere macrófagos infectados com o sangue ingerido Mecanismo de infecção O macrófago parasitado eventualmente se rompe, liberando amastigotas que passam a infectar outros macrófagos, circulantes ou teciduais.

23. 23 Síndromes clínicas Leishmaniose cutânea – L. braziliensis, L. amazonensis, L. guyanensis Leishmaniose cutâneo-difusa – L. amazonensis Leishmaniose cutâneo-mucosa – L. braziliensis Leishmaniose visceral – L. chagasi (semelhante a L.infantum)

24. 24 Quadro clínico - forma cutânea localizada L. braziliensis L. guyanensis L. amazonensis L. mexicana Evolução clássica: 2-8 sem após infecção 1.Nódulo/Pápula no local infecção 2.Crosta central 3.Úlcera clássica

25. 25 Quadro clínico - forma cutânea localizada L. braziliensis L. guyanensis L. amazonensis L. mexicana Reservatório: roedores silvestres, marsupiais (gambá), preguiça, tamanduá

26. 26 Quadro clínico - forma cutânea L. braziliensis L. guyanensis L. amazonensis L. mexicana Reservatório: roedores silvestres, marsupiais (gambá), preguiça, tamanduá

27. 27 Quadro clínico - forma cutânea difusa L. amazonensis - Anergia da resposta imune - Disseminação da doença (lesões nodulares) e difícil tratamento Reservatório: roedores silvestres

28. 28 Quadro clínico - forma muco-cutânea L. braziliensis - Evolução pode ser concomitante a uma manifestação de LC ouaté vários anos após tratamentode LC - Ulceração e erosão que destroemprogressivamente tecidos moles ecartilagens das cavidades oronasale faríngea.

29. 29 Quadro clínico - forma muco-cutânea L. braziliensis Em geral, o acometimento inicial é de cornetos e septos nasais, faringe, pálato e úvula. Posteriormente a doença pode se extender à epiglote, laringe e cordas vocais, o que caracteriza doença grave.

30. 30 Quadro clínico - forma muco-cutânea L. braziliensis • Doença crônica, associada a considerável morbidade e estigma social. • Tratamento é prolongado e tóxico.

31. 31 Quadro clínico - forma visceral ou Calazar L. chagasi L. donovani L. infantum No Brasil, crianças são grupo de risco. Quadro Clínico: febre irregular, perda de peso acentuada, aumento de baço e fígado, e anemia. No Velho Mundo – possível evolução como PKDL após o tratamento (Leishmaniose dérmica pós Kalazar).

32. 32 Quadro clínico - forma visceral L. chagasi L. donovani L. infantum • Período de incubação pode variar de 10 dias a 24 meses, com média de 2 a 6 meses. • Porém, somente uma parcela dos indivíduos infectados irão evoluir com sinais e sintomas da doença.

33. 33 Forma visceral - reservatórios L. chagasi - Área urbana:canídeo é o reservatório principal (infecção é mais prevalente do que no homem) - Ambientes silvestres: raposa e marsupiais foram encontrados infectados.

34. 34 Forma visceral - vetor L. chagasi • Vetores de Leishmaniose Visceral no Brasil: • Mosquito palha, birigui, tatuquira, etc.. • Lutzomyia longipalpis (NE, N, SE, CO), adaptado a ambientes sivestres, rurais e urbanos. • Lutzomyia cruzi (Mato Grosso) • Desenvolvimento do ovo – adulto é de ~ 30 – 40 dias • Principal atividade: crepuscular e noturna

35. 35 Paisagem - epidemiologia Doença de transmissão relacionada à proximidade de áreas de desmatamento, ou próximas a florestas. Recentemente, tem se expandido para áreas urbanas, especialmente a doença visceral, ou calazar.

36. 36 Mecanismos de evasão imune As moléculas de superfície mais abundantes do promastigota são um glicolípide- LPG, e uma glicoproteína com função de protease - gp63. O LPG é modificado durante a metaciclogênese, facilitando a migração do promastigota para o esôfago. As modificações no LPG também estão relacionadas à resistência à lise por complemento que os promastigotas metacíclicos apresentam, quando injetados no hospedeiro mamífero.

37. 37 Mecanismos de evasão imune

38. 38 Mecanismos de evasão multiplicação no intestino – aderência-procíclico “livre” para o próximo hospedeiro -metacíclico

39. 39 Mecanismos de evasão mecanismos de defesa inata… LPG e complemento complexo de lise

40. 40 “chegando em casa…” - o macrófago! Interação com receptor C3bi via complemento egp63 inibição do stress oxidativo (Burst respiratório) burst

41. 41 “arrumando a casa”... o vacúolo parasitóforo Fusão com lisossomos: gp63 é uma protease LPG e outros GL induzem a produção de TGF- e IL-10 E… inibem a produção de NO. Doença

42. 42 Ativação do “burst respiratório” e produção de NO Apresentação de antígenos na superfície Th1 (IL2, IFN) Linfócitos imunes Th2 (IL4, IL5) Ausência de ativação de macrófagos Resposta imune 1- Celular Macrófago infectado

43. 43 Th2 Th1 Th2 Th1 Resposta imune do tipo 1, baixos títulos de Ac e ampla linfoproliferação Resposta imune do tipo 2,Infecção progressiva, Ac altos, RI deficiente ou anérgica Resposta imune A resposta protetora primária contra leishmaniose é mediada por células. • Pacientes com L Cutânea – forte DTH (hipersensibilidade tardia), resposta proliferativa in vitro • Pacientes com L Difusa – ausência de resposta celular e proliferação descontrolada de parasitas e lesões • Pacientes com L Mucosa – hiper-reatividade da resposta celular • Pacientes com L Visceral Aguda – não apresentam DTH e proliferação in vitro. Porém, este quadro é revertido após o tratamento.

44. 44 • pesquisa direta– ainda o mais utilizado, fatores influenciam sensibilidade.. • cultura (meio NNN/LIT) – 5 dias a 4 semanas para o diagnóstico. • inoculação de animais– não é muito útil para dx de rotina, 1-3m. SENSIBILIDADE : ESPECIFICIDADE: (variável) (gênero) Diagnóstico Parasitológico • 1- Identificação de amastigotas do parasita: • LC – biópsia ou raspado de lesão de pele • LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.

45. 45 pesquisa direta DNA (PCR) cultura Isoenzimas (gold std espécies) anticorpos monoclonais SENSIBILIDADE : ESPECIFICIDADE: Diagnóstico parasitológico • 2- Identificação de amastigotas do parasita: • LC – biópsia ou raspado de lesão de pele • LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.

46. 46 SENSIBILIDADE : ESPECIFICIDADE: (calazar) (gênero, reações cruzadas) Diagnóstico Imunológico • 3- Imunodiagnóstico - Reação de Montenegro (aindamuito útil para LC) - Sorologia(imunofluorescênciaindireta ou ELISA)

47. 47 TOXICIDADE DURAÇÃO DO TRATAMENTO RESISTÊNCIA Terapêutica • Glucantime, Pentostam(1a escolha) • anfotericina B(2a escolha) • pentamidina

48. 48 Terapêutica - mecanismos de ação antimoniais pentavalentes (Glucantime, Pentostam) - inibem a via glicolítica e a oxidação de ácidos graxos. anfotericina B - altera síntese de fosfolípides de membrana pentamidina - altera a estrutura do cinetoplasto e síntese de poliaminas. • Perspectivas: • - antimoniais ou anfotericina em lipossomos • -  interferon (LV) • miltefosine (via oral) – já registrado na Índia • paramomicina (Intramuscular, tópica) - – já registrado na Índia • Combinação de drogas ou imunoquimioterapia para evitar Resist.

49. 49 RESERVATÓRIOS Controle do hospedeiro mamífero PACIENTES Profilaxia Controle do vetor

50. 50 Profilaxia Controle do vetor - construção de moradias distantes da mata - telas de proteção - repelentes. Problemas:o vetor não é domiciliar, é capaz de desenvolver resistência aos inseticidas. Os inseticidas apresentam efeito residual curto.