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Agentes Trombopoyéticos en el Tratamiento de la Púrpura Trombocitopénica Inmune: Romiplostim

Sesión Monográfica Servicio de Hematología H.U. La Fe, Valencia. Agentes Trombopoyéticos en el Tratamiento de la Púrpura Trombocitopénica Inmune: Romiplostim. Isidro Jarque 23 de abril de 2009. Sistema Hematopoyético. receptor de la TPO (c-MPL). TPO. P. P. JAK.

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Agentes Trombopoyéticos en el Tratamiento de la Púrpura Trombocitopénica Inmune: Romiplostim

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  1. Sesión Monográfica • Servicio de Hematología • H.U. La Fe, Valencia Agentes Trombopoyéticos en el Tratamiento de la Púrpura Trombocitopénica Inmune: Romiplostim Isidro Jarque 23 de abril de 2009

  2. Sistema Hematopoyético

  3. receptor de la TPO (c-MPL) TPO P P JAK Incremento de producción de plaquetas Trombopoyetina (TPO)Mecanismo de Acción receptor inactivo receptor activo Membrana Celular SHC GRB2 RAS/RAF SOS P STAT P Citoplasma MAPKK p42/44 Transducción de la Señal

  4. Agentes Trombopoyéticos y PTIAntecedentes históricos • Harrington et al, 1951: Destrucción acelerada de las plaquetas • Shulman et al, 1965: El factor responsable de la PTI es una inmunoglobulina • Ballem et al, 1987: Insuficiente producción de plaquetas en la PTI

  5. Agentes Trombopoyéticos y PTIAntecedentes históricos • de Sauvage et al; Lok et al; Wendling et al; Bartley et al; Sohma et al; Kuter etal, 1994: Aislamiento y caracterización de la TPO

  6. Agentes trombopoyéticos Primera generación • TPOrHu • Peg-rHuMGDF • IL-11rHu • IL-1rHu • IL-3rHu-PIXY321-Promegapoyetina • IL-6rHu

  7. Agentes trombopoyéticos Segunda generación=Agonistas del receptor de TPO • Análogos peptídicos de TPO • Romiplostim • Fab59 • Peg-TPOmp • Análogos no peptídicos de TPO • Eltrombopag • AKR-501 • Anticuerpos monoclonales • Minicuerpos • MA01G4G344

  8. Dominio portador del Fc Romiplostim: Estructura Dominio peptídico ‘Pepticuerpo' con dos dominios § Dominio peptídico de unión al receptor de TPO (c-Mpl): actividad biológica – Sin homología secuencial con la TPO endógena § Dominio Fc que aumenta la vida media en el torrente sanguíneo Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672-81

  9. Romiplostim: Actividad biológica Estimula el desarrollo de megacariocitos y plaquetas por la misma vía que la TPO endógena1 Células progenitoras Plaquetas Romiplostim Proplaquetas Megacariocitos intermedios Megacariocitos 2 1. Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628–38 2. Adaptado de: Hunt. Stem Cells 1995;13:579–87

  10. RomiplostimDesarrollo clínico • 2 estudios fase I en sujetos sanos • 2 estudios fase I en pacientes con PTI • 1 estudio fase II en pacientes con PTI • 2 estudios fase III en pacientes con PTI • 1 estudio de extensión a largo plazo en pacientes con PTI

  11. Estudios fase I en sujetos sanos Esquema del estudio Dosis única administración el día 1 Aleatorización F I N D E L E S T U D I O Romiplostim:Placebo Seguimiento hasta el día 43 Estudio europeo 2:1 Estudio europeo SELECCIÓN n = 32 romiplostim n = 16 placebo 0,1–2,0 µg/kg i.v. 0,3–10,0 µg/kg s.c. Estudio japonés Estudio japonés 4:1 0,3–2,0 µg/kg s.c. n = 24 romiplostim n = 6 placebo Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628–38 Kumagai et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1489–97

  12. 0,3 μg/kg s.c. (n = 4) 1,0 μg/kg s.c. (n = 4) 2,0 μg/kg s.c. (n = 8) Estudio fase I europeo en sujetos sanosResultados Respuesta plaquetaria dosis-dependiente después de una dosis subcutánea única 600 Placebo (n = 16) Recuento de plaquetas (109/l)[Recuento normal de plaquetas (150–450 x 109/l)] 100 25 30 35 10 0 5 15 20 40 Día del estudio Adaptado de Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628-38

  13. Estudios fase I en sujetos sanos Resultados § Seguridad y tolerabilidad – No hubo muertes ni acontecimientos adversos graves1,2 – El acontecimiento adverso más frecuente fue cefalea leve o moderada1 – No se observó ninguna alteración en los estudios de agregación plaquetaria2 – No se detectaron anticuerpos neutralizantes de romiplostimni de la TPOe1,2 1. Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628–38 2. Kumagai et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1489–97

  14. Estudios fase I abiertos de búsqueda de dosis en PTIEsquema del estudio FIN DEL TRATAMIENTO Tratamiento FINDEL ESTUDIO SELECCIÓN Administración de romiplostim los días 1 y 15 (o día 22) Seguimiento hasta el día 78 DOSIS EN FUNCIÓN DEL PESO 0,2-10,0 µg/kg; s.c. n = 24 DOSIS FIJA 30-500 µg; s.c. n = 16 Día 22 Días - 28 al - 14 Día 1 Día 78 Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672–81; Newland et al. Br J Haematol 2006;135:547-53

  15. Estudios fase I abiertos de búsqueda de dosis en PTIResultados 10,000 1000 450 100 50 10 1 Aumento dosis-dependiente del recuento de plaquetas Dosificación por peso (µg/kg)1 Dosis fija (µg)2 10,000 1000 450 Recuento máximo de plaquetas (x 109/l) Recuento máximo de plaquetas (x 109/l) 100 50 10 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 50 100 200 300 400 500 Dosis ( µg/kg) Dosis ( µg) n = 24 n = 16 1. Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672-81. 2. Newland et al. Br J Haematol 2006;135:547-53

  16. Estudio fase II doble ciego, controlado con placebo y de administración semanal en pacientes con PTI Esquema del estudio FIN DEL TRATAMIENTO FIN DEL ESTUDIO TRATAMIENTO SELECCIÓN Administración semanal durante 6 semanas de una dosis constante de 1, 3 o 6 µg/kg de romiplostim o placebo SEGUIMIENTO - Período de - observación Aleatorización 4:1 de 6 semanas n = 17 romiplostim n = 4 placebo Día –8 Día 1 Día 78 Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672–81

  17. Estudio fase II de administración semanal en PTI Resultados Variables plaquetarias Romiplostim (µg/kg) Todas las dosis Placebo 1 3 (n = 4) (n = 8) (n = 8) (n = 16) Recuento máximo de plaquetas, 135 240 81 (96) 188 (213) x 10 /L (DE) (90) (288) 9 Cambio desde el nivel basal, 118 227 52 (93) 173 (211) x 10 /L (DE) (88) (284) 9 Cambio multiplicativo desde la situación basal (DE) 8,5 17 2,7 (3,1) 12,7 (14) (4,8) (19) Número de pacientes con aumento de plaquetas ≥ 20 x 109 /L 2 (50) 8 (100) 6 (75) 14 (88) desde la situación basal, n (%) Kuter et al. Póster ASH 2004

  18. Estudio fase II de administración semanal en PTI Resultados Los acontecimientos adversos tuvieron lugar con una proporción similara la del grupo placebo Placebo Romiplostim* Acontecimiento adverso n (%) (n = 4) (n = 17) Contusiones, equimosis o ambas 3 (75) 10 (59) Epistaxis 2 (50) 7 (41) Cefalea 0 (0) 5 (29) Vesículas en la mucosa oral 0 (0) 5 (29) Petequias 1 (25) 4 (24) Hemorragia gingival 1 (25) 4 (24) Mareos 1 (25) 2 (12) *Dosis: 1 µg/kg (n = 8); 3 µg/kg (n = 8); 6 µg/kg (n = 1) Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672–81

  19. Estudios fase III en pacientes esplenectomizados y no esplenectomizados con PTI crónica Diseño • Controlados con placebo • Adultos con PTI crónica • Sometidos a esplenectomía (sólo estudio de resistencia 105) • Recuento de plaquetas ≤ 30 x 109/L • Administración s.c. semanal • Dosis inicial de 1 µg/kg • 6 meses de tratamiento • Ajuste de la dosis en función de la respuesta observada en el recuento de plaquetas • Permitido uso simultáneo de medicamentos para la PTI y tratamiento de rescate Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

  20. Estudios fase III Esquema F I N D E L T R A T A M I E N T O S E L E C C I Ó N A L E A T O R I Z A C I Ó N 2 : 1 Período sin tratamiento F I N D E L E S T U D I O Período de tratamiento semanal SEMANAS 2-12 Romiplostim 1 µg/kg o placebo una vez por semana Ajuste de dosis en función del recuento de plaquetas Tratamiento concomitante: ajustar a medida que los recuentos plaquetarios alcancen > 100 x 109/l SEMANAS 25-36 Sin producto en investigación Seguimiento del recuento plaquetario Tratamientos para la PTI concomitantes Final del estudio cuando el recuento de plaquetas < 50 x 109/l o en la semana 36 SEMANAS 13-24 Ajuste de dosis en función del recuento de plaquetas Tratamiento concomitante: Sin ajustes en los Variable primaria analizada 20030105: Estudio aleatorizado, controlado con placebo en el que se evalúa la eficacia y seguridad del tratamiento con romiplostim en pacientes trombocitopénicos con PTI resistentes a la esplenectomía 20030212: Estudio aleatorizado, controlado con placebo en el que se evalúa la eficacia y seguridad del tratamiento con romiplostim en pacientes trombocitopénicos con PTI previo a la esplenectomía Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

  21. Variable principal • Incidencia de aparición de una respuesta plaquetaria duradera • Un sujeto con respuesta plaquetaria duradera se define como un individuo que logra un mínimo de 6 respuestas plaquetarias semanales* durante las últimas 8 semanas de tratamiento en ausencia de medicación de rescate en cualquier momento durante el período de tratamiento * Una respuesta plaquetaria semanal se define como un recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L en el día de la visita semanal programada desde la semana 2 hasta la 25 Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

  22. Respuesta plaquetaria duradera:38% en pacientes esplenectomizados, 61% en no esplenectomizados Placebo Romiplostim 80 70 61 60 49 50 38 Respuesta plaquetaria duradera (%) 40 30 20 10 5 2 0 0 (p = 0,0013) (p < 0,0001) (p < 0,0001) Esplenectomizados No esplenectomizados Total Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

  23. Variables secundarias • Incidencia de la respuesta plaquetaria global, ya sea duradera o transitoria (que alcanza un mínimo de cuatro respuestas plaquetarias semanales, excluyendo los recuentos de plaquetas en un período de 8 semanas posterior a la administración del tratamiento de rescate) • Mediana del recuento de plaquetas semanal durante el período de tratamiento • Dosis media de romiplostim o placebo por semana en cada visita del estudio para pacientes esplenectomizados y no esplenectomizados • Proporción de pacientes que reciben medicación de rescate Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

  24. Respuesta plaquetaria global:79% en pacientes esplenectomizados, 88% en no esplenectomizados Placebo Romiplostim 100 88 83 79 80 60 Respuesta plaquetaria global (%) 40 14 20 7 0 0 (p < 0,0001) (p < 0,0001) (p < 0,0001) Esplenectomizados No esplenectomizados Total Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

  25. Con romiplostim se incrementa y mantiene el recuento plaquetario en la mayoría de los pacientes durante las 24 semanas Romiplostim Placebo 200 Esplenectomizados 150 Mediana del recuento de plaquetas (x 109/l) 100 50 0 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Semana de estudio Placebo*Romiplostim* 21 42 21 42 21 42 21 42 21 42 21 42 21 41 21 42 21 41 21 41 11 40 12 39 20 41 20 39 20 40 20 40 20 39 20 40 18 39 19 39 18 40 18 38 19 38 17 39 19 40 200 No esplenectomizados 150 Mediana del recuento de plaquetas (x 109/l) 100 50 0 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Semana de estudio Placebo* Romiplostim* 21 41 21 41 21 41 21 41 21 41 21 41 21 40 20 41 18 41 19 40 19 40 19 37 18 40 18 38 18 40 18 38 18 39 18 39 18 38 18 39 18 38 18 36 17 38 16 39 17 39 *Número disponible para la medición Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

  26. Dosis del producto en investigación 15 Romiplostim Placebo Esplenectomizados 10 Dosis media (µg/kg) 5 Mediana ~3 µg/kg 0 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 11 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 15 No esplenectomizados 10 Dosis media (µg/kg) 5 Mediana ~2 µg/kg 0 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 11 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Semana de estudio Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

  27. Con romiplostim se reduce significativamente la medicación de rescate Placebo Romiplostim 100 80 62 60 57 60 Pacientes que reciben medicación de rescate (%) 40 26 22 17 20 0 (p = 0,0175) (p = 0,0004) (p < 0,0001) Esplenectomizados No esplenectomizados Total Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

  28. Proporción de pacientes que pueden reducir o suspender los tratamientos concomitantes para la PTI > 25% de reducción de la dosis o suspensión del tratamiento concomitante para la PTI durante las primeras 12 semanas del estudio Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

  29. Los acontecimientos adversos referidos con mayor frecuencia fueron de intensidad leve o moderada Acontecimientos adversos que se dan en un mínimo del 10% de los pacientes en cada grupo de tratamiento Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

  30. Incidencia de acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

  31. Acontecimientos adversos mortales Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

  32. Estudios paralelos fase III de 24 semanas en pacientes con PTI crónica: Resumen En pacientes no esplenectomizados : • 88% de respuesta global, 61% de respuesta duradera • El recuento plaquetario aumentó y se mantuvo durante 24 semanas • Se redujo significativamente la administración de medicación de rescate • El 73% de los pacientes con romiplostim suspendió o redujo el tratamiento concomitante para la PTI (corticosteroides, azatioprina, danazol) En pacientes esplenectomizados: • 79% de respuesta global, 38% de respuesta duradera • El recuento plaquetario aumentó y se mantuvo durante 24 semanas • Se redujo significativamente la administración de medicación de rescate • Todos los pacientes con romiplostim suspendieron o redujeron el tratamiento concomitante para la PTI Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

  33. Estudio de extensión abierto a largo plazo en pacientes con PTI crónica • Criterios de elegibilidad principales: • Debe haber completado otro estudio con romiplostim • Sin cambios significativos en el historial médico desde la finalización del estudio previo • Recuento plaquetario < 50 x 109/L • Objetivo principal: • Determinar la seguridad a largo plazo de romiplostim • Variables secundarias: • Duración de la respuesta plaquetaria • Proporción de pacientes que suspendieron o redujeron el tratamiento concomitante para la PTI Bussel et al. Blood 2009;113:2161-71

  34. Periodo de tratamiento Dosis inicial de romiplostim: 1 µg/kg o última dosis en el estudio anterior Ajuste de la dosis individualizado en función del recuento de plaquetas Dosis máxima: 10 µg/kg Reducciones en los tratamientos concomitantes permitidos cuando el recuento de plaquetas > 50  109/L Se permite el uso de tratamientos de rescate Tratamiento a largo plazo con romiplostim A N Á L I S I S PRE L I M I N A R S E L E C C I Ó N Día 1 Día -8 Fármaco en estudio administrado semanal por vía s.c. Fin de estudio Bussel et al. Blood 2009;113:2161-71

  35. Estudio de tratamiento a largo plazoDistribución de los pacientes Reclutados en el estudio N = 143 No recibieron romiplostim N = 1 Continuaron con romiplostimN = 111 Interrupción del estudio N = 31 Retirada del Consentimiento n = 9Acontecimiento adverso n = 7 Muerte n = 3 Necesidad terapia alternativa n = 3 Criterio especificado por protocolo n = 1 Decisión Investigador n = 1 No cumplimiento n= 1 Otros n = 6 Bussel et al. Blood 2009;113:2161-2171

  36. Estudio de tratamiento a largo plazoDatos Demográficos Newland et al. EHA 2008; Abstract 0945 Terebelo et al. Annual Chicago Supportive Conference 2008; poster Bussel et al. Blood 2009;113:2161-71

  37. Recuento de plaquetas por semana de estudio Bussel et al. Blood 2009;113:2161-2171

  38. Proporción de pacientes con plaquetas ≥ 50 x 109/L que doblan los niveles basales 100 87% 80 60 51% Proporción de pacientes (%) 40 30% 20 0 Tras la 1ª dosis Tras la 3ª dosis Global n = 42/138 n = 71/138 n = 124/142 Newland et al. EHA 2008; Abstract 0945 Bussel et al. Blood 2009;113:2161-2171

  39. 23% 84% 34% 1 a 12(n = 33/142) Disminuyeron dosis ≥ 25% Interrumpieron o disminuyeron dosis ≥ 25% Medicación concomitante y de rescate: Utilización durante el estudio Medicación concomitante Medicación de rescate En total, 36% (51/142) pacientes requirieron medicación de rescate en algún momento durante el estudio Un total de 32 pacientes recibían medicación concurrente para la PTI al inicio del estudio 100 25 90 80 20 70 15% 60 15 50% Proporción de pacientes (%) 50 Proporción de pacientes (%) 40 10 30 20 5 10 0 0 semanas 24 a 36(n = 18/124) Interrumpieron Bussel et al. Blood 2009;113:2161-71

  40. Eventos Hemorrágicos:Incidencia por periodos de 24 semanas de tratamiento Todos los eventos hemorrágicos Eventos hemorrágicos Grado ≥ 2 50 42% 40 29% 30 Proporción de pacientes que experimentan un evento hemorrágico (%) 23% 20% 20 18% 10% 10 8% 6% 0 48 a <72 semanas n= 97 72 a <96 semanas n= 65 24 a <48 semanasn = 126 < 24 semanasn = 142 Terebelo et al. Annual Chicago Supportive Conference 2008; poster Bussel et al. Blood 2009;113:2161-2171

  41. Estudio de extensión a largo plazoResumen Tratamiento a largo plazo con romiplostim: • Recuento de plaquetas incrementado y sostenido en la mayor parte de pacientes • ≥ 50 x 109/L y dobla el valor basal en 87% de todos los pacientes • ≥ 20 x 109/L por encima valor basal > 80% del tiempo en la mayoría de los pacientes • ≥ 50 x 109/L cada semana por ≥ 1 año en 35% de los pacientes • Reducción en el uso de medicación concomitante y de rescate • Menor incidencia y gravedad de los eventos hemorrágicos a lo largo del tiempo • Aparentemente bien tolerada en general con la mayoría de los acontecimientos adversos de leves a moderados y transitorios Newland et al. EHA 2008; Abstract 0945 Terebelo et al. Annual Chicago Supportive Conference 2008; poster Bussel et al. Blood 2008; doi:10.1182/blood-2008-04-150078

  42. Caso Clínico • Mujer, 64 años • PTI en mayo de 1997 • Tratamientos previos • Prednisona 1997 • Azatioprina desde octubre 1998 a 2004 • Esplenectomía 31-10-2002 • Rituximab abril 2004 • Romiplostim (AMG531) junio 2005

  43. AMG531 3 g/kg AMG531 2 g/kg AMG531 1 g/kg Plaquetas (109/L) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Semanas

  44. Riesgos potenciales de los agentes trombopoyéticos • Trombocitopenia de rebote • Trombosis • Fibrosis reticulínica • Aceleración de neoplasias hematológicas

  45. Tratamiento de la PTI

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