Insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2

1. Insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2 Welke behandeldoelen moeten we nastreven en welke therapeutische interventies passen daarbij?

2. inflammatie pancreas ontstekingsfactoren (TNF, IL-6, etc) Insuline gevoeligheid Hyperinsulinemie adiponectine vrije vetzuren (FFA) Insuline deficiëntie lipotoxiciteit Insuline resistentie TG afgifte lever spierweefsel Glucose afgifte Glucose opname Hyperglycemie glucosetoxiciteit INSULINE Vetweefsel(grote adipocyten) Insuline effect

3. Verstoorde glucose homeostase:diabetes mellitus type 2 DIAGNOSE 350 300 250 200 150 100 50 Post-prandiale glycemie Genetisch:1,2 Insulinedeficiëntie ↓ bèta-cel functie → ↓ insulinesecretie Glucose (mmol/ltr Nuchtere glycemie 250 200 150 100 50 0 Insulineresistentie Verkregen:1,2 Insulineresistentie ↑ hepatische glucose productie ↓ glucose opname perifere weefsels Relatieve beta-cel functie (%) Insuline level Afname beta-cel functie Obesitas IGT Diabetes Ongecontroleerde hyperglycemie MACRO ↑ Klinische complicaties MICRO ↑ -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Jaar 1. Gerich J. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56; 2. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–94 Aangepast naar: Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International DiabetesCenter, 2000

4. Intensieve behandeling: UKPDS Risicoreductie diabetes gerelateerde complicaties p=0,0099 25% Microvasculair Retinopathie 21% p=0,015 Albuminurie 33% p=0,000054 Myocard- infarct 16% p=0,052 Diabetes gerelateerde eindpunten 12% p=0,029 0 5 10 15 20 25 30 35 Risicoreductie (%) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.

5. Effect van intensieve behandeling bij DMT2  HbA1c ≤ 6,5% versus HbA1c gebaseerd op lokale behandelrichtlijnen ADVANCE studie Baseline gegevens: • HbA1c 7,5% ; FBG 8,5 mmol/L • Macrovasculaire complicaties: 32% • Microvasculaire complicaties: 10% • Microalbuminurie: 27% • Orale medicatie: 91% • Insulinetherapie: 1,5% • Statine: 28% • Antihypertensivum: 75% 10.0 9.0 8.0 P < 0.001 Standaard controle Gemiddeld HbA1C (%) 7.0 6.0 Intensieve controle Waarde Standaard 7.32 7.30 7.29 7.29 7.31 7.33 7.29 Intensief 7.01 6.93 6.70 6.53 6.50 6.52 6.53 5.0 0.0 0 12 18 30 42 48 54 60 66 6 24 36 Follow-up (mnd) • Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572

6. Risicoreductie van 10% op micro- of macrovasculaire events ADVANCE studie Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572

7. 25 20 HR 0.86 (0.77-0.97)P = 0.01 15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Follow-up (mnd) ADVANCE studie Major Microvascular Events Risicoreductie van 21% op (verslechtering) nefropathie Major Macrovascular Events 25 20 HR 0.94 (0.84-1.06)P = 0.32 Standaard controle Standaard controle 15 Cumulatieve incidentie (%) 10 Intensieve controle Intensieve controle 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572 Follow-up (mnd) • .

8. Risicoreductie met name bij patiënten zonder complicaties ADVANCE studie • Macrovasculaire events in voorgeschiedenis: • NEE  relatieve risicoreductie 14% (CI [4 - 23]) • JA  relatieve risicoreductie 4% (CI [-10 - 16]) • Microvasculaire events in voorgeschiedenis: • NEE  relatieve risicoreductie 11% (CI [2 - 19]) • JA  relatieve risicoreductie 4% (CI [-16 - 21]) Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572

9. Standaard therapie 9.0 Geglyceerd Hemoglobine (%) 8.5 8.0 7.5 7.0 Intensieve therapie 6.5 6.0 0 Jaren 3 4 5 6 0 1 2 ACCORD studie Effect van intensieve behandeling bij DMT2  HbA1c ≤ 6,0% versus HbA1c tussen 7,0 en 7,9% • Baseline: • HbA1c 8,1% ; FBG 8,7 mmol/L • Macrovasculaire • complicaties: 35% • Metformine: 60% • SU-derivaat: 51% • Insulinetherapie: 35% • Statine: 62% • Antihypertensivum: 85% Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559

10. 25 Niet fataal infarct  HR 0,76 (CI [0,62-0,92]) 20 Standaard therapie HR 0.90 (0.78-1.04)P = 0.16 15 Patiënten met events (%) 10 Sterfte HR 1,22 (CI [1,01-1,46]) Intensieve therapie 5 0 0 1 2 3 4 5 6 Tijd (jaren) ACCORD studie Risicoreductie van 10% op macrovasculaire events Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559

11. Risicoreductie en sterfte op basis van complicaties en HbA1c Primary Endpoint Subgroup Hazard Ratio P value 0.04 Total Previous cardiovascular event No Yes Glycated hemoglobin at baseline ≤ 8.0 > 8.0 Death from any cause Subgroup 0.03 Standard Therapy Better Intensive Therapy Better Hazard Ratio P value 0.6 1.0 1.4 0.53 Total Previous cardiovascular event No Yes Glycated hemoglobin at baseline ≤ 8.0 > 8.0 0.15 Intensive Therapy Better Standard Therapy Better 0.8 1.2 1.6 ACCORD studie Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559

12. Onvoldoende tijdige therapeutische intensivering 100 Leefstijl 1 OAD 2 OAD Insuline + OAD 9 ß-cel functie (%) 8 HbA1c (%) 7 6 5 0 Tijd (jaren) diagnose ß-cel functie HbA1c Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333:1200-1204

13. 100 80 60 Percentage patiënten zonder insulinetherapie (%) 40 HbA1c ≥ 8% 20 HbA1c ≥ 9% 0 3 5 6 1 2 4 0 Tijd tot start insulinetherapie (jaren) Uitstel insulinetherapie Rubino et al. Diabet Med 2007; 24:1412-1418

14. Psychologische insulineresistentie • Angst voor hypoglycemieën • Angst voor meerdaags injecteren en controleren • Angst voor injecteren hoge doseringen insuline • Angst voor gewichtstoename Welk insulineregime geeft de beste glycemische controle  verlaging HbA1c met zo min mogelijk bijwerkingen Korytkowski M. Int J Obes Metab Disord 2002; 26:S18-S24 Peyrot M. et al. Diabetes Care 2005; 28:2673-2679

15. Metformine + bewegen / dieet HbA1c  7% Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds Toevoegen TZD Toevoegen SU Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L Indien hypo´s dan dosering verlagen Consensus statement van ADA en EASD ‘Insulin analogs with longer, nonpeaking profiles may decrease the risk of hypoglycemia compared with NPH insulin’ Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29:1963-1972

16. Werkingsprofiel insuline Schematische weergave werkingsprofiel basale insulinepreparaten Bewerkt naar: McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761

17. Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2 NPH Insulin glargine 3500 3000 2500 2000 1500 1000 Hypoglycemie events per 100 patiëntjaren T1DM p=0.004 tussen behandelingen 6 7 8 9 10 HbA1c (LOCF) 200 150 100 50 0 Hypoglycemie events per 100 patiëntjaren T2DM p=0.021 tussen behandelingen 6 7 8 9 10 HbA1c (LOCF) Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607−19.

18. Psychologische insulineresistentie • Angst voor hypoglycemieën • Angst voor meerdaags injecteren en controleren • Angst voor injecteren hoge doseringen insuline • Angst voor gewichtstoename Korytkowski M. Int J Obes Metab Disord 2002; 26:S18-S24 Peyrot M. et al. Diabetes Care 2005; 28:2673-2679

19. Insulinetherapie en gewichtstoename Makimattila et al. Diabetologia 1999; 42:406-412

20. Insulinetherapie en gewichtstoename Makimattila et al. Diabetologia 1999; 42:406-412

21. Insulinetherapie en gewichtstoename Gewichtstoename met insuline is een normaal fysiologisch proces Gewicht voor insulinetherapie Gewicht tijdens insulinetherapie Maximaal gewicht tijdens insulinetherapie 90 85 Gewicht (kg) 80 75 diagnose 70 max voor start 6 mnd 1 jaar 2 jaar 3 jaar max na insuline Larger et al. Diabetes Care 2001; 24:1849-1850

22. A randomised, 52 week, treat-to-target trial comparing insuline detemir with insuline glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insuline-naive people with type 2 diabetes Rosenstock J. et al. Diabetologia 2008; 51:408-416

23. Opzet van de studie 582 TYPE 2 Onvoldoende onder controle (HbA1c 7,5-10%) HbA1c gemiddeld 8,6% op: Metformine (11%) SU (14%) Metformine + SU (73%) detemir 1 of 2dd + OAD of glargine 1dd (´s avonds) + OAD 52 weken • Startdosering: 12 E • Titratiedoel: FPG  6 mmol/L (en pre diner  6 mmol/L) • Detemir 2dd indien ‘prediner’ PG >7 mmol/L én FPG <7 mmol/L of nachtelijke hypo’s Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416

24. Na 1 jaar is de gemiddelde dosering insuline detemir 1,5x de dosering insuline glargine Insulinedosering(U/kg) 1,2 1 1,00 0,8 0,78 0,6 0,4 0,44 0,2 0 glargine 1dd detemir 1dd detemir 2dd Insulinedosering en frequentie • Merendeel van de patienten injecteert insuline detemir tweemaal daags • Waarvan 80% binnen 12 weken 120 100 Percentage (%) 100 80 60 55 45 40 20 0 glargine 1dd detemir 1dd detemir 2dd Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416

25. Detemir Plasma glucose (mmol/L) Glargine 12 10 8 6 4 Tijd per dag Bedtijd Diner + 90 min Lunch Ontbijt Lunch +90 min Diner Ontbijt + 90 min 2:00h 4:00h Ontbijt volgende dag Glycemische controle • Na 52 weken was het HbA1c percentage gelijk tussen de groepen: • Insuline glargine  7,1% • Insuline detemir  7,2% • De kans op hypoglycemieën was laag en vergelijkbaar in beide groepen • Geen verschil in inter-individuele variabiliteit • Insuline glargine  100% 1dd; insuline detemir 45% 1dd Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416

26. Gewichtstoename p<0,001 5 Toename lichaamsgewicht (kg) p<0,001 p<0,012 4 3 2 1 0 detemir 1dd (45%) detemir 2dd (55%) detemir totaal glargine totaal Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416

27. Injectieplaatsreacties Allergische reacties Huidafwijkingen 15 10 5 0 detemir glargine detemir glargine detemir glargine Bijwerkingen Aantal patiënten Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416

28. Δ -1,6% (p<0,0001) 10 85 9 Δ -0,8 kg (p=0,0012) 8 84 7 Gewicht (kg) 6 83 HbA1c (%) 5 4 82 3 2 81 1 0 80 HbA1c Gewicht HbA1c en gewicht in de praktijk Na 32 maanden insuline glargine Baseline Schreiber et al. Diabetes Technology & Therapeutics 2008; 10:121-127

29. Conclusies • Tijdig intensiveren van therapie is nodig om (het verslechteren van) micro- en macrovasculaire complicaties te helpen voorkomen • Bij patiënten met een verhoogd risico is het huidige behandeldoel (HbA1c < 7%) voldoende • Toevoegen van basale insuline met een lange werking, zonder pieken, wordt aanbevolen in de ADA/EASD behandelrichtlijnen • Gewichtstoename na start insulinetherapie is een normaal fysiologisch proces • Er bestaan geen grote verschillen in gewichtstoename tussen de basale insulineanalogen insuline glargine en insuline detemir • Insuline glargine en insuline detemir verschillen wel ten aanzien van benodigde insulinedosering en doseringsfrequentie