ATAKSJA FRIEDREICHA; ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY Marta Selig

1. ATAKSJA FRIEDREICHA; ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWYMarta Selig

2. ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY Jest to zespół objawów, związanych z zaburzeniem czynności móżdżku.

3. ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY Czynności móżdżku: • Kontroluje przebieg funkcji ruchowych • Integruje bodźce zmysłowe i czuciowe wyzwalające ruchy dowolne • Reguluje napięcie mięśniowe • Odpowiada za optymalne i harmonijne współdziałanie poszczególnych grup mięśniowych

4. ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY Móżdżek jest stabilizującym układem regulacyjnym, który: • Otrzymuje wstępny meldunek o każdym bodźcu ruchowym • Konfrontuje ten bodziec na bieżąco z informacjami zwrotnymi o przebiegu ruchu

5. ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – ogólne objawy • Brak harmonijnego przebiegu i prawidłowego tempa ruchów • Zaburzenie automatycznej koordynacji ruchów Ruchy są źle wymierzone, przesadne, wykraczające poza zamierzony cel – ruchy ataktyczne oraz zaburzenia równowagi

6. ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – charakterystyczne objawy • Dyssynergia – brak koordynacji pomiędzy poszczególnymi mięśniami lub grupami mięśni np. wyginanie ciała do tyłu bez jednoczesnego uginania kolan • Dysmetria – brak właściwej miary w ruchach, np. nadmierne rozpościeranie palców przy próbie chwycenia małych przedmiotów; zmiażdżenie porcelanowej szklanki przy próbie podniesienia jej

7. ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – charakterystyczne objawy • Ataksja (niezborność ruchowa) – nieskoordynowanie i brak harmonijnej współpracy mięśni w czasie wykonywania ruchu • Badanie chodu i niezborności tułowiowej • Próba „palec – nos”: Zbliżając się do celu palec nie trafia w nos • Próba „pięta – kolano”: Pięta zbacza z przedniej części goleni, kolano zbacza z boku na bok

8. ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – charakterystyczne objawy • Drżenie zamiarowe – drżenie pojawiające się i nasilające gdy palec zbliża się do celu • Próba „palec – nos” • Patologiczny objaw z odbicia – mięśnie antagonistyczne nie zostają uruchomione na czas, brak wyhamowania ruchu

9. ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – charakterystyczne objawy • Hipotonia • Chwiejność w pozycji stojącej – próba Romberga • Pacjent nie może ustać, gdy ma otwarte oczy i złączone stopy • Pacjent stoi, gdy ma otwarte oczy, ale po zamknięciu kiwa się w przód i tył • Dysdiadochokineza – zaburzenie szybkiej i płynnej naprzemienności skurczów antagonistów i agonistów

10. ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – charakterystyczne objawy • Opadanie przy próbie pozycyjnej –utrzymanie stałego tonicznego napięcia mięśni jest niemożliwe • Chód niepewny - na szerokiej podstawie, przechylenie w kierunku strony uszkodzenia • Odruch wahadłowy • Przy badaniu odruchu kolanowego – mięsień wykonuje kilkanaście skurczów

11. ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – charakterystyczne objawy • Oczopląs poziomy – uszkodzenie ośrodkowych połączeń przedsionkowych w móżdżku. W odróżnieniu od oczopląsu obwodowego jest stały, nie towarzyszą mu zawroty głowy i nie zmniejsza się po fiksacji wzroku • Wielokierunkowy • W jednym kierunku • Zaburzenia mowy (dyzartria móżdżkowa) – mowa skandowana (wszystkie sylaby wymawiane z równą siłą), wybuchowa, o nieregularnym rytmie, jak u pijanego

12. ZESPÓŁ MÓŻDŻKOWY – interpretacja wyników • Niezborność jednostronna – zespół móżdżkowy po tej samej stronie • Najczęstsza przyczyna – demielinizacja, choroba naczyniowa • Niezborność obustronna - zespół móżdżkowy obustronny • Najczęstsza przyczyna – leki przeciwdrgawkowe, alkohol, demielinizacja, choroba naczyniowa • Niezborność dotycząca siadania i chodzenia, bez niezborności kończyn - zespół móżdżkowy środkowy (uszkodzenie robaka) • Najczęstsza przyczyna – leki przeciwdrgawkowe, alkohol, demielinizacja, choroba naczyniowa

13. Choroby z zespołem móżdżkowym • Ataksja psychogenna • Krwawienie do móżdżku lub udar niedokrwienny • Ostra ataksja móżdżkowa wieku dziecięcego • Zespół Fishera • Stwardnienie rozsiane • Zatrucia, np. rtęcią • Choroba Hartnupa, niedobór dehydrogenazy pirogronianowej • Zanik móżdżku • Obrzęk śluzakowaty (niedoczynność tarczycy) • Guz móżdżku • Dziecięca encefalopatia miokloniczna • Heredoataksja móżdżkowa • Choroby zakaźne, np. mononukleoza zakaźna • Wrodzone ataksje móżdżkowe

14. ATAKSJA Ataksja (bezład, niezborność) - upośledzenie koordynacji ruchów dowolnych, występujące wskutek uszkodzenia móżdżku (ataksja móżdżkowa) albo sznurów tylnych rdzenia kręgowego (ataksja czuciowa). Ataksja czuciowa, w odróżnieniu od móżdżkowej, nasila się po zamknięciu oczu, a u chorych stwierdza się zaburzenia czucia ułożenia (czucie głębokie).

15. ATAKSJA • Nabyta, np.: • Guz mózgu • Zanik móżdżku • Wylew do móżdżku • Udar OUN • Ropień OUN • Stwardnienie rozsiane • Mózgowe porażenie dziecięce • Infekcje wirusowe • Zapalenie mózgu • Niedobór witaminy E • Zmiany degeneracyjne spowodowane: • Chorobami prionowymi (Creutzfeldta-Jacoba (CJD), zespół Gerstmanna-Stransslera-Scheinkera (GSS)) • Substancjami toksycznymi (alkohol, narkotyki) • Dziedziczna (wrodzona)

16. ATAKSJE DZIEDZICZNE Schorzenia o 3 głównych cechach: • Ataksja • Genetycznie uwarunkowana przyczyna • Patologia móżdżku i jego połączeń

17. ATAKSJE DZIEDZICZNE Klasyfikacja oparta jest na: • Wieku zachorowania • Sposobie dziedziczenia • Specyficznych odchyleniach biochemicznych

18. ATAKSJE DZIEDZICZNE - klasyfikacja • Ataksje móżdżkowe o wczesnym początku (<20 r.ż) z nieznanym defektem biochemicznym • AR (ataksja Friedreicha, zespoły FRDA-podobne i inne ataksje recesywne) • Sprzężone z chromosomem X - rzadkie • Ataksje móżdżkowe o późnym początku z nieznanym defektem biochemicznym • ADCA (autosomalnie dominująca ataksja móżdżkowa) • Bez zwyrodnienia siatkówki, z oftalmoplegią/objawami pozapiramidowymi (ADCA I): SCA-1,2,3,4,8 • Ze zwyrodnieniem siatkówki (ADCA II): SCA-7 • „czyste” ADCA (ADCA III): SCA-5,6,10, DRPLA • Ataksje napadowe • Ataksje ze znanymi defektami biochemicznymi, np. • Ataksja/niedobór wit.E (mutacja transportera alfa-tokoferolu) • Ataksja - teleangiektazja • Abeta- i hipobetalipoproteinemia

19. ATAKSJA FRIEDREICHA (FRDA) • AR (autosomalna recesywna) • Inne nazwy: choroba Friedreicha, zwyrodnienie rdzeniowo-móżdżkowe lub bezład dziedziczny rdzeniowo-móżdżkowy • Po raz pierwszy opisana w 1863 roku przez Nicolausa Friedreicha, profesora niemieckiego • Najczęstsza postać ataksji dziedzicznych • Chorzy mogą mieć wysoki poziom intelektualny • Główne objawy kliniczne: • Postępująca ataksja chodu i kończyn • Brak odruchów ścięgnistych • Objaw Babińskiego • Deformacja stóp – stopa friedreichowska • Skolioza • Schorzenia serca

20. FRDA - epidemiologia (Ameryka Pn. i Europa): • 1 : 50.000 • 1:120 – częstość nosicielstwa (ok. 1% populacji) • Rodzice są bezobjawowi • Ryzyko wystąpienia choroby u potomków osób chorych wynosi 25% Niezwykle rzadko u Azjatów i Afrykanów

21. FRDA - patologia • Rdzeń kręgowy może być cieńszy • Rozległe zwyrodnienie i stwardnienie w sznurach tylnych (drogi wstępujące), w drogach rdzeniowo-móżdżkowych oraz korowo-rdzeniowych • Ubytek neuronów w zwojach korzeni grzbietowych i słupach Clarke’a (jądra grzbietowe) • Mniejsza liczba dużych zmielinizowanych aksonów w nerwach obwodowych • Pień mózgu, móżdżek i mózg są prawidłowe • Niewielkie zmiany zwyrodnieniowe jąder mostu i rdzenia przedłużonego, dróg wzrokowych i kom. Purkiniego w móżdżku • Zwyrodnienie mięśnia sercowego, nerwów i zwojów nerwowych

22. FRDA – patologia c.d. Utrata komórek czuciowych i degeneracja ich aksonów w nerwach obwodowych, korzeniach grzbietowych i sznurach tylnych pozbawia móżdżek drogi wejściowej do niego, która jest potrzebna do koordynacji ruchów.

23. FRDA - genetyka • gen odpowiedzialny za FRDA (X25) zawiera informację o 216 aminokwasowym białku frataksynie • Ponad 95% chorych ma zwiększoną liczbę powtórzeń sekwencji trójnukleotydowych GAA w pierwszym intronie tego genu • prawidłowa liczba powtórzeń < 42 • FRDA: 66 – 1700 powtórzeń, (najczęściej 800 - 1,000 powtórzeń) • Im dłuższe odcinki powtórzeń, tym większe hamowanie transkrypcji, wcześniejszy początek choroby i bardziej nasilone objawy • Ekspresja genu FRDA jest najwyższa tkankach nie-nerwowych: w sercu, wątrobie, nerkach, mięśniach szkieletowych i trzustce. • Ekspresja genu FRDA w OUN: rdzeń kręgowy > móżdżek > kora móżdżku

24. FRDA - frataksyna • Znajduje się w wewnętrznej błonie mitochondrium • Bierze udział w homeostazie Fe: • regulator wejścia żelaza do mitochondrium • Udział w mitochondrialnej biosyntezie białek Fe-S

25. FRDA – mechanizm choroby • Spadek aktywności frataksyny generuje nadmiar żelaza, powodując za szybkie przejście elektronów z białek kompleksów łańcucha oddechowego. Produktem końcowym tej reakcji nie jest woda, która powinna powstać z wodoru i tlenu, ale formują się wolne rodniki takie jak: jony ponadtlenkowe i rodniki hydroksylowe. Wolne rodniki powodują nieodwracalnie zniszczenie mitochondrium, blokując jego funkcję. • Spadek aktywności frataksyny powoduje niedobór mitochondrialnych białek Fe-S, które biorą udział w fosforylacji oksydacyjnej na łańcuchu oddechowym. Obniżenie aktywności białek Fe-S, które formują podjednostki łańcucha oddechowego (kompleks I, II, III) sprawia, że komórka nie jest zdolna do wytwarzania energii.

26. FRDA - obraz kliniczny 8-15 r.ż, czasami we wczesnym dzieciństwie lub po 25 r.ż, nawet w 5 dekadzie • Chód ataktyczny - najczęstszy i pierwszy objaw • Drżenie zamiarowe – najczęściej kończyn górnych, czasem tułowia • Częsta zmiana pozycji • Dyzartria – mowa powolna, niewyraźna, afoniczna (mowa skandowana) • Osłabienie kończyn prowadzące do paraplegii i przykurczy zgięciowych • Utrata czucia wibracji – wczesny objaw • Utrata czucia zróżnicowania 2 bodźców • Częściowa astereognozja • Upośledzenie czucia bólu, temperatury i dotyku

27. FRDA - obraz kliniczny c.d. • Brak odruchów ścięgnistych • Odruch Babińskiego • Zaburzenia fiksacji wzroku • Zrywania w czasie ruchu śledzenia • Dysmetria gałek ocznych • Oczopląs • Zanik nerwu wzrokowego • Ślepota i głuchota – bardzo rzadko • Zaburzenia zwieraczy – czasem, u stale leżących pacjentów • Skolioza i kyfoza w górnym odcinku piersiowym (>75% chorych) • Wydrążona i końsko – szpotawa stopa (>50%) • Kardiomiopatia przerostowa (>85%), zmiany w EKG • Cukrzyca (10 – 20%)

28. FRDA - diagnozowanie • Wywiad rodzinny – zwykle 2 lub więcej przypadków zachorowań w rodzinie • Wiek chorego – początek zachorowania przed 25 r.ż. • Brak odruchów ścięgnistych w kończynach dolnych (odróżnia FRDA od zespołów FRDA - podobnych) • Obraz kliniczny • Testy genetyczne

29. FRDA – diagnozowanie c.d. • Jeśli test genetyczny nie jest diagnostyczny, należy: • Wykonać lipidogram • Oznaczyć stęż. wit. E i alfa-fetoproteiny • Wykonać analizę enzymów lizosomalnych, długołańcuchowych kwasów tłuszczowych • Zbadać stęż. mleczanów, pirogronianów, ceruloplazminy i przeprowadzić badania tarczycy • FRDA może być naśladowany przez: • Izolowany niedobór wit. E (AR) • Abetalipoproteinemię • Choroby wątroby przebiegające z zastojem żółci • W odróżnieniu od FRDA, w ataksjach o późnym początku (AD) są: • Późno występują objawy • Wzmożone odruchy ścięgniste • Częste porażenie mięśni okołogałkowych

30. FRDA - rokowanie • Wolny rozwój choroby • >95% Chorych jest „uwiązanych” do wózka inwalidzkiego przed ukończeniem 45 r.ż. • Średni czas do poruszania się wózkiem inwalidzkim – ok. 15 lat po wystąpieniu objawów (u kobiet szybciej niż u mężczyzn) • Śmierć • średnio 38 r.ż. • Zakres wieku: 21 – 69 r.ż. • Przyczyna – kardiomiopatie

31. FRDA - leczenie • Nie jest znane skuteczne leczenie • ANTYOKSYDANTY Wiele antyoksydantów zostało przebadanych ale wybrano jeden (MNESIS czyli IDEBENONE) ponieważ: • Łatwo przechodzi przez błony komórkowe i ścianę mitochondriów • Atakuje i niszczy wolne rodniki i jony tlenu • Usuwa je na zewnątrz poprzez drogi oddechowe przy pomocy czynnika III zanim mogą zaatakować białka żelazowo-siarkowe • Nie daje efektów ubocznych • Jest skuteczny w kontroli przerostu mięśnia sercowego (opisano już pacjentów, u których rezultaty są bardzo obiecujące )

32. Dziękuję za uwagę KONIEC