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TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA E OSTEOPOROSI

TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA E OSTEOPOROSI. Massimo Luerti Francesco Grossi. Unità Operativa di OSTETRICIA E GINECOLOGIA 1 Direttore: Massimo Luerti. PERIMENOPAUSA. PREMENOPAUSA POSTMENOPAUSA. MENOPAUSA. CONSEGUENZE DELLA MENOPAUSA

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TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA E OSTEOPOROSI

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Presentation Transcript

  1. TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA E OSTEOPOROSI Massimo Luerti Francesco Grossi Unità Operativa di OSTETRICIA E GINECOLOGIA 1 Direttore: Massimo Luerti

  2. PERIMENOPAUSA PREMENOPAUSA POSTMENOPAUSA MENOPAUSA

  3. CONSEGUENZE DELLA MENOPAUSA A breve termine A medio termine A lungo termine Artralgie Ansia Sudorazioni Vampate Atrofia Parestesie genito-urinaria Palpitazioni Astenia Depressione Cefalea Insonnia Vertigini Precordialgie Osteoporosi Malattie cardiovascolari Peggioramento funzioni cognitive Danni cutanei e organi di senso

  4. SINTOMI DA ATROFIA GENITO URINARIA

  5. TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA OBIETTIVI • Riduzione o scomparsa dei disturbi da menopausa nel breve periodo • Prevenzione di patologie sistemiche nel medio-lungo termine • Terapia di queste quando già in atto

  6. E2,E3, Estrogeni coniugati Progestinici, progesterone naturale Via orale transdermica transvaginale transnasale Via orale transdermica transvaginale VIE DI SOMMINISTRAZIONE DELLA HRT E’ necessario associare il progestinico in caso di pazienti con utero intatto

  7. HRT QUALE SCHEMA? REGIME TERAPEUTICO BLEEDING NO BLEEDING 42-62 aa 67% REGIME NO BLEEDING > 60 aa 78% REGIME NO BLEEDING Mattson Europ J Obst Gynec 1996

  8. HRT QUALE SCHEMA? SEQUENZIALE CICLICA -CONTINUA 7g 14g 21g 25g 28g 31g 60g 90g Progestinici Estrogeni

  9. HRT QUALE SCHEMA? COMBINATA CICLICA -CONTINUA 7g 14g 21g 25g 31g Progestinici Estrogeni CICLICA CONTINUA

  10. AMENORREA IPERPLASIA SEMPLICE HRT QUALE REGIME? 80 % 0% Estrogeno Progestinico 7g 14g 21g 28g 1 M Cano Fert Ster 1999 Casper Am J Obst Gyn 1993 Cameron Brith J Obst Gyn 1997

  11. TRATTAMENTO ORMONALE L’effetto della terapia è dose dipendente. Inizialmente le dosi minime efficaci corrispondevano : • ECE0,625 mg./die • E2 transdermico 50 mcgr./die • E2 orale 2 mg./die

  12. ERT/ A BASSE DOSI • POSTMENOPAUSA TARDIVA • PATOLOGIA BENIGNA • MIOMA • MASTOSI • ENDOMETRIOSI • BMD NORMALE • EFFETTI COLLATERALI • INDOTTI DA DOSI CONVENZIONALI • PREGRESSA TENSIONE • MAMMARIA • SCARSI SINTOMI VASOMOTORI

  13. AVVIO DELL’HRT L’HRT dovrebbe essere instaurata il più presto possibile Se questo non accade, il motivo per iniziare l’HRT può essere la presenza di una sintomatologia legata alle conseguenze tardive dell’estrogenopenia

  14. DURATA DELLA HRT Poichè l’obiettivo dell’HRT è innanzitutto la prevenzione di patologie che intervengono in età avanzata, l’aumento della vita media dovrebbe comportare una sempre maggiore durata dell’intervento preventivo. La terapia a breve termine, pur non comportando alcuna protezione nei confronti della PMO o dell CVD, è esente a rischi, e può quindi essere utilizzata proficuamente per contrastare la sintomatologia climaterica.

  15. CONTROINDICAZIONI ALL’INIZIO DELLA HRT • Perdite ematiche genitali atipiche non diagnosticate • Adenocarcinoma endometriale in atto • K mammario, in atto o dopo intervento per stadio > T1M0N0 • Flebiti e tromboflebiti acute o recenti • Epatiti ed epatopatie acute, croniche e persistenti • Esame pelvico con sospetto di patologia annessiale

  16. Assunzione HRT

  17. IDENTIKIT DELLE UTILIZZATRICI DI HRT • reddito familiare e livelli di scolarità superiore • più magre, praticano più esercizio fisico, hanno un assetto lipidico più favorevole • fumano di più e assumono più alcoolici • sono più spesso isterectomizzate • lamentano più spesso una sintomatologia climaterica (specie artralgie)

  18. Caratteristiche delle donne in relazione all’effettuazione della HRT • I gruppo: donna asintomatica, senza fattori di rischio, apparentemente normale • II gruppo: donna sintomatica, senza fattori di rischio, apparentemente normale • III gruppo: donna con uno o più fattori di rischio, apparentemente normale, con identificati fattori di rischio per patologie a medio-lungo termine • IV gruppo: donna con patologia evidente: coronarica, ossea e/o del trofismo urogenitale

  19. FATTORI CHE INFLUENZANO LA COMPLIANCE DELLA HRT • Caratteristiche del trattamento farmacologico • Identikit della paziente • Modalità di assistenza medica • Convinzioni dei medici curanti • Influenza dei mass-media

  20. MOTIVI DI SOSPENSIONE DELLA TERAPIA

  21. PERCEZIONE DEL RISCHIO DA PARTE DELLE DONNE Rischio Rischio percepito Rischio reale CVD 4% 50% Tumore mammario 46% 4% Tutti i tumori 16% 3%

  22. HRT e sindrome menopausale • Gli estrogeni migliorano la qualità della vita nel breve termine • Il trattamento per 1 – 2 anni è in grado di migliorare la qualità di vita con un rischio minimo • Alle donne che vanno in menopausa prima dei 40 anni dovrebbe essere consigliata la terapia sostitutiva a lungo termine

  23. METANALISI STUDI OSSERVAZIONALIriduzione del rischio compresa tra 35-50% uERT – CHD 25 studi pubblicati entro il 1997, R.R. 0.70 ( 95% CI 0.65-0.75) uHRT - CHD 7 studi pubblicati entro il 1997, R.R. 0.66 ( 95% CI 0.53-0.84)

  24. ….divergent findings with respect to coronary heart disease from clinical trials of hormone therapy and observational studies. Grodstein F, N Engl J Med, 2003

  25. AMERICAN HEART ASSOCIATION (AHA) LINEE GUIDA 2002 PER LA PREVENZIONE CVD NELLA DONNA • l’HRT non è indicata nella prevenzione secondaria di CVD • in attesa dei risultati degli studi prospettici e randomizzati in corso, l’HRT non deve essere iniziata quando l’unico obiettivo sia la prevenzione primaria di CVD

  26. HRT e rischio di cancro mammarioLancet North Am Ed1997;350(9084):1043-4 x ogni 1000 donne in trattamento • 2 casi in più per 5 anni • 6 casi in più ogni 1000 donne in trattamento per 10 anni • 12 casi in più ogni 1000 donne in trattamento per 15 anni

  27. EFFETTI DELLA HRT: CONFRONTO TRA GLI STUDI WHI E HERS

  28. LIMITI STUDI WHI e HERS • Elevata età media delle donne (67 anni) • BMI elevato (WHI 34% francamente obese) • 20% delle donne nel WHI avevano assunto HRT, prima di entrare nello studio • 42% drop out • 35.7% delle donne in trattamento anti-ipertensivo • 19% in trattamento con aspirina (come antiaggregante ?!!), ed 5.5% con storia di eventi coronarici • 23.8% di soggetti con disordini metabolici • Schema terapeutico molto diverso da quelli comunemente utilizzati oggi nel nostro paese

  29. CONCLUSIONS Overall health risks exceeded benefits from use of combined estrogen plus progestin for an average 5.2-year follow-up among healthy postmenopausal US women. All-cause mortality was nor affected during the trial. The risk-benefit profile found in this trial is not consistent with the requirements for a viable intervention for primary prevention of chronic diseases, and the results indicate that this regimen should not be initiated or continued for primary prevention of CHD. A parallel trial of estrogen alone in women who have had a hysterectomy is being continued……….

  30. The impact of hormone replacement therapy on the detection and stage of breast cancer.Cheek J, Lacy J, Toth-Fejel S, Morris K, Calhoun K, Pommier RFArch Surg 2002 Sep;137(9):1015-9Department of General Surgery, Oregon Health and Sciences University Portland Women who use hormone replacement therapy (HRT) have less aggressive tumors and are more likely to be diagnosed through mammograms than other methods. Also, HRT users with breast cancer had significantly better survival rates than non-HRT users.

  31. Estrogen replacement therapy in women with previous breast cancer.Am J Obstet Gynecol 1999 Aug;181(2):288-95 (ISSN: 0002-9378) Natrajan PK Estrogen replacement therapy apparently does not increase either recurrences or mortality rates.Adding progestogens may even decrease recurrences. Women with early breast cancer should be offered hormone replacement therapy after a full explanation of the benefits, risks, and controversies.

  32. COLON CANCER MORTALITY AND ESTROGEN USE Estrogen Use Deaths RR (95% Cl) Never 598 1 .00 Ever 299 0.71 (0.62 - 0.83) Years of use <I 75 0.81 (0.63 - 1.03) 2 – 5 92 0.76 (0.61 - 0.95) 6 - 1 0 36 0.55 (0.40 - 0.77) > 1139 0.54 (0.39 - 0.76) p for trend=0.0001

  33. Lo studio H.O.T. E’ uno studio clinico su scala nazionale per la prevenzione del tumore alla mammella, coordinato dall’Istituto Europeo di Oncologia di Milano sotto la supervisione del Prof. Umberto Veronesi e sostenuto dall' American Italian Cancer Foundation, dall' ASL - Città di Milano, dalla Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, dalla Lega per la Lotta contro i Tumori, dalla Regione Piemonte. Lo scopo dello studio è quello di diminuire il rischio che compaia un tumore alla mammella durante la terapia ormonale sostitutiva utilizzando bassi dosaggi di Tamoxifen, un farmaco che neutralizza l’effetto degli ormoni femminili a livello della mammella.

  34. VALUTAZIONE DELLA QUALITA’ DELLA VITA NELLE DONNE ITALIANE IN MENOPAUSA 74 Centri Universitari e Ospedalieri sul territorio Nazionale Le utilizzatrici di HRT hanno vantaggi molto significativi per: • sintomi vasomotori • problemi sessuali (particolarmente secchezza vaginale) • cambiamenti d’umore • sintomatologia dolorosa • attività sociali Le donne non trattate hanno un rischio aumentato del 40% - 50% di soffrire di problemi sessuali e ansia, e di circa 3 volte di vampate e sudorazioni

  35. HRT e rischio oncologico • HRT, in particolare HRT combinata, è associata a un moderato rischio di tumore mammario, che si evidenzia non prima di 5 anni di utilizzo • HRT sembra avere un effetto favorevole sul tumore colorettale C. La Vecchia, S. Franceschi, Repronews 2003

  36. RACCOMANDAZIONI EMAS (European Menopause and Andropause Society) • Raccomandare l’uso della HRT con donne con sintomi climaterici per migliorare la qualità di vita • L’estrogenoterapia topica può essere utilizzata quando indicata • Riconsiderare la necessità di HRT dopo quattro anni di terapia • Non raccomandare la HRT al solo fine di prevenzione delle malattie cardiovascolari

  37. COMUNICATO PRESIDENTE S.I.M. In Europa, ed in Italia, per la disponibilità di molteplici molecole estrogeniche e progestiniche, con diversi dosaggi, schemi terapeutici e vie di somministrazione, ciascuna formulata per specifiche ed individuali indicazioni, appare importante selezionare terapie fortemente individualizzate. Diversi studi recenti indicano che dosaggi inferiori a quelli utilizzati nello studio WHI possono avere effetti clinici positivi senza effetti negativi. In conclusione riteniamo che la terapia sostitutiva, se indicata, se individualizzata, se non iniziata tardivamente, e se accortamente monitorizzata rimane una terapia benefica per molte donne in menopausa.

  38. FISIOPATOLOGIA La massa ossea deve essere considerata una sorta di ricchezza patrimoniale, tanto più adeguata a sostenere le perdite degli anni avanzati quanto più sapientemente amministrata negli anni dell’adolescenza e della maturità.

  39. FISIOPATOLOGIA La perdita di massa ossea dovuta al passare degli anni si aggira intorno all’1% , mentre quella riferibile all’ipoestrogenismo postmenopausale è del 2-3% sempre su base annua. Il tessuto trabecolare risente più precocemente della riduzione ossea rispetto al tessuto corticale di ossa lunghe in quanto metabolicamente più attivo per la sua maggiore vascolarizzazione.

  40. FISIOPATOLOGIA Recettori specifici per gli estrogeni sono stati trovati sia sugli osteoblasti che sugli osteoclasti. Gli estrogeni stimolano l’attività degli osteoblasti, ma ciò che è ancora più importante, sopprimono l’attività degli osteoclasti. Sono quindi dei potenti inibitori del riassorbimento osseo.

  41. FISIOPATOLOGIA Effetti diretti degli Estrogeni : • Secrezione calcitonina • Effetto del paratormone • Sintesi delle interleuchine • Secrezione TGF-B • Secrezione IGF-1 e IGF2

  42. FISIOPATOLOGIA Effetti indiretti degli Estrogeni : • Assorbimento intestinale del calcio • Idrossilazione renale della Vit. D

  43. RISCHIO OSTEOPOROTICO E HRT Gli Estrogeni sono considerati capaci di ridurre : “il rischio di fratture osteoporotiche e validi nella prevenzione e trattamento dell’osteoporosi nelle donne in post-menopausa”. La loro efficacia risulta indipendente dalla via di somministrazione. L’effetto della terapia è dose dipendente. Recentemente una serie di studi ha dimostrato l’efficacia anche di dosi più basse, specie nella tarda menopausa.

  44. HRT E OSTEOPOROSI • La terapia estrogenica deve mirare alla prevenzione della “fase accelerata” di perdita ossea che avviene nel corso dei primi anni della menopausa • La perdita di massa ossea riprende dopo la sospensione della terapia estrogenica • Per una conservazione durevole nel tempo della massa ossea si richiedono non meno di 7 anni di terapia estrogenica • Rimane da valutare l’uso della HRT in associazione a terapie mirate in caso di osteoporosi conclamata e la possibilità di continuare l’intervento preventivo con altri farmaci alternativi dopo 10 anni di HRT

  45. TRATTAMENTO ORMONALE Recentemente una serie di studi ha dimostrato l’efficacia anche di dosi più basse, specie nella tarda menopausa ; tali dati, per ottenere una EBM, necessitano comunque di ulteriori conferme. L’impiego di Progestinici, necessario nelle donne non isterectomizzate, sembra non modificare la risposta agli Estrogeni dell’osso.

  46. TRATTAMENTO ORMONALE Oltre che alla dose, l’effetto positivo degli Estrogeni sull’osso è legato alla durata della terapia. Infatti la riduzione del rischio di frattura scompare dopo un certo numero di anni dalla sospensione dell’HRT.

  47. TRATTAMENTO ORMONALE Non essendo consigliabile usare tale terapia per periodi eccessivamente prolungati (5-10 anni) se ne consiglia l’impiego nei primi anni post-menopausali, anche per la sua maggiore efficacia sull’osso , riservando ad altre terapie le successive fasi (strategia a staffetta).

  48. RISCHIO OSTEOPOROTICO E HRT Pur confermata la validità della HRT nella prevenzione del rischio di fratture, il suo impiego necessariamente limitato nel tempo e la eventuale presenza di controindicazioni ci portano a prendere in considerazione altre strategie terapeutiche. Non potendo modificare il fattore genetico, è molto importante per la donna arrivare alla menopausa con una buona struttura ossea, mediante una corretta alimentazione, una regolare attività fisica durante la sua età fertile e sane abitudini di vita.

  49. CONCLUSIONI Pur confermata la validità della HRT nella prevenzione del rischio di fratture, il suo impiego necessariamente limitato nel tempo e la eventuale presenza di controindicazioni ci portano a prendere in considerazione altre strategie terapeutiche.

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