Cancerogenesi ormonale

1. Cancerogenesi ormonale

2. Il sistema endocrino • Epifisi: melatonina • Ipotalamo: fattori rilascianti/inibenti (RF o RH; IF o IH), ossitocina, ADH, Somatostatina • Adenoipofisi/Neuroipofisi:ACTH, GH,TSH, FSH, LH, • Somatostatina, Prolattina / Ossitocina, ADH • Tiroide: T3,T4, calcitonina • Paratiroidi: paratormone • Surreni: Mineralcorticoidi, Glicocorticoidi, • Androgeni, Catecolamine • Pancreas: Insulina, Glucagone • Ovaie: estrogeni • Testicoli: androgeni • Altri tessuti: • Cute: Vitamina D • Tessuto adiposo: Estrogeni, Leptina • Cellule G mucosa gastrica: gastrina • Fegato: IGF

3. Da un punto di vista chimico gli ormoni possono essere suddivisi nelle seguenti classi di composti • proteine (es. insulina) e peptidi (es. ossitocina) • derivati aminici (es. adrenalina) • derivati di aminoacidi (es. tiroxina) • steroidi (es. cortisolo)

4. Meccanismo di azione degli ormoni • Gli ormoni di natura proteica, peptidica o aminica non essendo liposolubili non possono passare attraverso le membrane plasmatiche delle cellule, ma agiscono intereagendo con specifici recettori localizzati sulla superficie cellulare. • Il legame dell'ormone con il rispettivo recettore di membrana induce la produzione intracellulare di un secondo messaggero che trasduce l'azione dell'ormone all'interno della cellula. • Il secondo messagero modifica varie attività intracellulari quali: • modificazioni di processi enzimatici • modificazioni della sintesi proteica (attraverso gli RNA messaggeri) • apertura o chiusura di canali di membrana. • Esempi di secondi messaggeri sono: • adenosino monofosfato ciclico (cAMP), • guanosino monofosfato ciclico (cGMP), • inositolo trifosfato (IP3) • ioni calcio.

5. Meccanismo d’azione degli ormoni peptidici: AMPc L'ormone si lega alla porzione extracellulare del recettore. Il legame dell'ormone al suo recettore attiva le proteine G associate alla porzione citoplasmatica carbossi terminale del recettore. Questo evento induce la produzione di un "secondo messaggero". I più comuni secondi messaggeri sono l'AMP ciclico (cAMP) e l'inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3). Il secondo messagero, a sua volta, inizia una serie di eventi intracellulari come la fosforilazione e l'attivazione di enzimi ed il rilascio di ioni Ca2+ dai depositi intracitoplasmatici. Nel caso del cAMP, queste modificazioni enzimatiche attivano un fattore trascrizionale (CREB, "cAMP response element binding protein"). CREB si lega al suo elemento di risposta (response element) in corrispondenza dei promotori trascrizionali capaci di rispondere all'ormone attivando così la trascrizione genica. La cellula comincia a produrre il prodotto genico appropriato in risposta alla segnalazione innescata a livello di superficie dal legame dell'ormone con i rispettivi recettori.

6. Meccanismo degli ormoni steroidei L'ormone, essendo liposolubile, entra all'interno della cellula attraversando il doppio strato lipidico della membrana plasmatica. Si lega quindi ai suoi recettori intracitoplasmatici. Il complesso ormone-recettore entra quindi nel nucleo dove si lega alle sequenze dei rispettivi elementi di risposta dei promotori trascrizionali (talvolta il complesso ormone-recettore si lega ad un secondo messaggero). Questo legame "accende" o "spenge" la trascrizione genica a seconda del tipo di ormone e della sua azione. La cellula comincia a produrre l'appropriato prodotto genico o riduce la produzione di un determinato prodotto genico.

7. Gli ormoni stimolano la replicazione cellulare Gli ormoni steroidei, liposolubili, promuovono la crescita cellulare interagendo con specifici elementi di risposta dei promotori trascrizionali (es. estrogen responsive-elements o ERE) Gli ormoni peptidici agiscono sulla crescita cellulare interagendo con recettori della superficie cellulare, attivano principalmente la via segnalatoria intracellulare mediata dall’IP3 ed in minor misura quella mediata dall’AMPc

8. Effetto dei recettori per gli estrogeni

9. Tipi di Recettore per gli Estrogeni

10. Gli ormoni come agenti promoventi o inizianti • Gli ormoni possono, stimolando la crescita cellulare, funzionare da co-cancerogeni opromoventi • Stimolando le mitosi, gli ormoni aumentano il rischio di indurre mutazioni semplicemente aumentando l’indice mitotico. • Le mutazioni in condizioni normali sono corrette da specifici meccanismi di riparazione del DNA. • Il processo di riparazione richeiede tempo, e se l’indice mitotico è aumentato si possono stabilire mutazioni che si trasmettono alle cellule figlie. • Glio rmoni si comportano quindi come co-cancerogeni o promoventi nel caso di cellule già mutate o come inizianti nel caso di cellule non mutate.

11. Ormoni ed insorgenza di tumori benigni L’iperstimolazione ormonale o la perdita dell’inibizione dell’increzione ormonale possono indurre l’insorgenza di tumori benigni dell’ipofisi (adenomi ipofisari) Adenomi iperfunzionanti della tiroide si possono sviluppare in seguito a mutazioni che interessano il gene codificante il recettore per il TSH

12. Ormoni steroidei ed insorgenza di carcinomi È ben noto il ruolo svolto dagli ormoni steroidei sessuali e l’insorgenza del carcinoma mammario e del carcinoma prostatico. La differente incidenza del carcinoma prostatico in rapporto alla razza è correlata ai livelli di testosterone L’entità dell’accrescimento dei carcinomi mammari è influenzata dai livelli di estrogeni e dalla presenza di recettori per gli estrogeni nelle cellule carcinomatose È stata riscontrata l’insorgenza di carcinomi vaginali in giovane età in ragazze nate da madri che hanno assunto alte dosi di estrogeni durante la gravidanza Il trattamento con estrogeni di topoline femmina nel periodo perinatale induce l’imsorgenza di adenocarcinomi uterini.

13. Fattori di rischio e di protezione per l’insorgenza del carcinoma dell’endometrio Fattori di rischio (aumentataesposizione all’azione degli estrogeni) Menopausa tardiva Contraccettivi orali ad alto contenuto estrogenico (fino al 1976) Obesità (conversione negli adipociti dell’androstenedione in estrone, aumento dei cicli anovulatori, riduzione SHBG-sex hormone binding globulin) Terapia estrogenica sostitutiva Fattori protettivi (riduzione della stimolazione estrogenica) Gravidanza (alti livelli di progesterone) Contraccettivi estro-progestinici ad alto contenuto in progesterone

14. Fattori di rischio e di protezione per l’insorgenza del carcinoma mammario Fattori di rischio (aumentata esposizione all’azione degli estrogeni) Menarca precoce Menopausa tardiva Consumo di alcool (più di 60 gr/die; aumento IGF; riduzione metabolizzazione estrogeni) Obesità dopo la menopausa Terapia estrogenica sostitutiva Fattori protettivi (riduzione della stimolazione estrogenica) Prima gravidanza in età giovanile Allattamento prolungato (riduzione dei cicliovulatori) Esercizio fisico (riduzione dei cicli ovulatori)

15. Estrogeni

16. Sintesi estrogeni

17. Metabolismo epatico

18. Destino degli estrogeni

19. Interazioni recettoriali degli estrogeni

20. Recettori estrogenici nucleari

21. Recettori estrogenici di membrana

22. Meccanismo di azione dei recettori per gli estrogeni

23. Androgeni

24. Polimorfismi genetici coinvolti nella carcinogenesi ormonale CYP17a modula l’attività della 17a idrossilasi e della liasi CYP19 o aromatasi HSD17B1 17b idrossisteroide deidrogenasi 1 HSD3B2 3b idrossisteroide deidrogenasi 1 SRD5A2 5a reduttasi tipo II ERa recettore per estrogeni ti tipo a AR recettore per gli androgeni Organo Ormone Geni coinvolti Mammella Estrogeni, CYP17 CYP19 HSD17B1 ER PR Progesterone Prostata Diidrotestosterone CYP17 HSD17B3 SRD5A2 AR Ovaio FSH, Progesterone FSH FSHR PR Endometrio Estrogeni CYP17 HSD17B1 HSD17B2 ER Testicoli Esstrogeni in utero CYP17 HSD17B1 Tiroide TSH, Estrogeni TSH CYP17 HSD17B1

25. Composti chimici ad attività estrogenica

26. Principali meccanismi di azione di composti chimici estrogeno-simili • Stimolazione della proliferazione cellulare • Formazioe di addotti con il DNA (es. alchilfenoli,bifenili) • Alterazione dei Telomeri, instabilità cromosomiche Perdita di sequenze dei telomeri (TTAGGG, 5-15 kb) (es. DES) Associazione fra telomeri (DES, bisfenolo) • Rotturre a livello della cromatina e dei cromatidi (es.DES) • Alterazione dell’espressione delle proteine di regolazione trascrizionale, dei sistemi di riparazione e di protooncogeni

27. Ormoni peptidici ed insorgenza di carcinomi Aumento dell’incidenza di carcinomi ovarici in donne trattate con gonadotropine per indurre l’vulazione al fine della fertilizzazione in vitro. La gastrina è capace di stimolare la crescita di cellule gastriche appartenenti al sistema simil-enterocromaffine (ECL). L’iper-gastrinemia può indurre l’insorgenza di carcinoidi gastrici L’ipergastrinemia sia sperimentalmente indotta con inibitori delle pompe protoniche, o con inibitori dei recettori per l’istaminia che associata a gastrite atrofica induce inizialmente iperplasia delle cellule del sistema simil-enterocromaffine e successivamente l’insorgenza di un carcinoide gastrico.

28. Fattori dietetici che poossono ridurre il rischio di tumori indotti dalla stimolazione ormonale