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Osteoporosi da Corticosteroidi: dalla problematica sottostimata alla terapia farmacologica

Osteoporosi da Corticosteroidi: dalla problematica sottostimata alla terapia farmacologica. Francesca Li Gobbi UOS Reumatologia ASL 10 Firenze. In Italia….

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Osteoporosi da Corticosteroidi: dalla problematica sottostimata alla terapia farmacologica

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  1. Osteoporosi da Corticosteroidi: dalla problematica sottostimata alla terapia farmacologica Francesca Li Gobbi UOS Reumatologia ASL 10 Firenze

  2. In Italia… in Italia si stima che circa 1.200.000pazienti siano in terapia sistemica con GC e di questi 253.000 (circa il 20%) assumano GC per un periodo > 3 mesi e con un dosaggio > 5 mg/die di prednisone o equivalente Le dosi più frequentemente usate sono 2.5-7.5 mg/die

  3. Artrite reumatoide Polimialgia reumatica, AGC Connettiviti ( LES, PM, DM…) Malattie dermatologiche Malattie neurologiche BPCO e asma Enteropatie infiammatorie croniche Terapia del pre- e post-trapianto Principali patologie trattate con Corticosteroidi

  4. Effetti collaterali più comuni terapia con GC Prevalenza% RR • Osteoporosi e Fratture 30-50 • Osteonecrosi <3 • Miopatia rara • Cardiovascolari (ipertensione, edema, aterosclerosi, lipidi) 20 • Dermatologici (assottigliamento cute, acne, irsutismo, strie) 5 • Gastrointestinali (gastrite, ulcere, sanguinamento GI) No FANS concomitanti 1.1 – 1.8si FANS concomitanti 4 – 12 • Infezioni (germi comuni e non) rare • Metabolismo del glucosio 1.8 -7 • Insufficienza HPA (favorita da dosi refratte) dose- e durata -specifica • Neuropsichiatrici (insonnia, depressione, turbe memoria, psicosi) rari • Oftalmologici (cataratta post subcapsulare e corticale, glaucoma) rari Bijlsma JWJ et al, Rheum Dis Clin N Am 2005

  5. Sustained, Systemic Effects of GCs on Bone Structure Transiliac Bone Biopsy From a Patient With GIO* 2D Section From the Same Patient† Arrows denote an area of considerable thinning of the trabecular plate with minute perforations *3D reconstructed model of a microCT analysis of a transiliac bone biopsy from a patient with GIO. †Reslicing of the 3D model with a cutting plane perpendicular to the plate provides a 2D section. Chappard D, et al. Osteoporos Int. 2007;18:487-494. With kind permission from Springer Science+Business Media.

  6. Epidemiologia della GIO RR di frattura in pazienti in trattamento con GC GPRD * Altri $ Studi coorte° RR RR RR (95% CI) (95% CI) (95% CI) Età media (yrs) 57.1 55.2 46.1 Femmine (%) 58.6 71.5 58 Altre fratture 1.33 1.91 1.75 Femore 1.61 2.01 1.87 Vertebrali 2.60 2.86 2.92 Avambraccio 1.09 1.13 1.03 * General Pratictioner Research Database study *, $ van Staa et al, Osteoporos Int 2002 ° Steinbuch at al, Osteoporos Int 2004 $23 studies

  7. Uso CCS è un fattore di rischio per frattura independente dalla BMD 10-year probability of osteoporotic fracture (%) for women with a BMI of 25 kg/m2 according to age and previous long-term use of oral GCs (in the absence of BMD) 26.0 No clinical risk factors 18.0 GC use 17.0 11.0 9.8 6.0 5.6 3.5 Age *Osteoporotic fracture defined as a clinical spine, hip, humeral, or forearm fracture. BMI = body mass index. Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2008;19:385-397.

  8. GC Orali e Rischio di Frattura Rischio di Fx dose-dipendente Studio caso-controllo Soggetti con qualunque Fx (n= 124655) Per ogni caso, tre controlli (n= 373962) comparabili per età e sesso Avambraccio (20035 casi/ Femore (10530 casi/ Colonna (3364 casi/ Variabile 60030 controlli) 31535 controlli) 10079 controlli) Mai assunti 1.00 1.00 1.00 <2.5 mg die* 0.99 (0.89-1.09) 0.97 (0.87-1.08) 1.16 (0.95-1.41) 2.5-7.49 mg die* 1.14 (0.98-1.33) 1.27 (1.11-1.44) 1.54 (1.18-1.99) 7.5 mg die* 1.19 (0.99-1.43) 1.45 (1.25-1.69) 2.08 (1.54-2.79) *mg die di prednisolone equivalente Modificata da Vestergaard P et al, J Intern Med 2005

  9. < 2.5 mg 2.5-7.5 mg > 7.5 mg > 10 mg Vertebral RR 1.55 RR 2.6 RR 5.2 RR 17 Rischio di frattura dopo 3 mesi di terapia con CCS • < 10 mg • > 10 mg • Femoral • RR 1.7 • RR 2.0-7.0 Van Staa TP, et al, J Bone Miner Res 2000 Steinbuch M, et al, Osteoporos Int 2004

  10. La GIO invecchia l’osso di 20 anni 57 79 0,6 0,5 0,4 Giove (GIO) Probabilità di frattura D4-L4 0,3 Fedro (PMO) 0,2 0,1 0 60 45 50 55 65 70 75 80 85 90 Età (anni) Studio Giove-Fedro: Angeli et al., ASBMR 2003

  11. Patogenesi della GIO Assorbimento Intestinale di Calcio Sensibilità degli osteoblasti al PTH Escrezione Urinaria di Calcio RANKL Riassorbimento Osseo LH, FSH ed ormoni sessuali OPG Massa Ossea Segnale Wnt Formazione Ossea Sintesi ed attività (IGF-1, TGF-b, BMP2, Cfba1) Osteoblasti/citi Osteoblasti/citi apoptosi funzione e numero

  12. Segnale OPG/RANK/RANKL GC GC Cellule Stromali/Osteoblasti - + RANKL OPG RANKL OPG RANK RANK RANK Differenziazione + Attivazione + Inibizione dell’apoptosi Precursore dell’osteoclasto Osteoclasto

  13. Effetti diretti dei GCs sulle cellule ossee • Reclutamento cellule • Differenziazione •  Apoptosi Osteoclasti Aumentato rissorbimento osseo + +  RANKL e M-CSF  Proliferazione  Differenziazione  Apoptosi  Osteocalcina  Osteoprotegerina - GC Osteoblasti Ridotta formazione ossea - Wnt /  catenina - Ridotta riparazione dei microdanni ossei  Apoptosi Osteociti Mod. da Mazziotti et al. Trends Endocrinol Metab 2006

  14. Apoptosi degli Osteociti e perdita della capacità riparativa ossea L’apoptosi degli osteociti è considerata la causa principale dell’ osteonecrosi della testa del femore, indotta dal trattamento con GC Il collasso (freccia) è la conseguenza della perdita della capacità riparativa Weinstein RS, et al. J Clin Endocrinol Metab 2000

  15. Apoptosi degliOsteociti L’impatto osseo dei GC è evidenziato dagli osteociti apoptotici, intensamente luminescenti (frecce). Sezione è presa da una biopsia della cresta transiliaca di un paziente con GIO (ingrandimento x 400)

  16. DIVERSA RISPOSTA INDIVIDUALE ? ALTERATA RISPOSTA IN ALCUNE PATOLOGIE? DIVERSA EFFICACIA CLINICA STESSA DOSE DIVERSO GRADO DI CORTISONIZZAZIONE

  17. Sensibilità ai GC Meccanismi pre-recettoriali Enzima 11b-Idrossisteroido Deidrogenasi (11b-HSD) Età GC endo/esogeni IL-1b, TNF- a 11-HSD Tipo 1, attivante CORTISOLO (11-OH Cortisone) CORTISONE Tipo 2, inattivante La differenza inOB 11b-HSD1 è un importante mediatore della suscettibilità alla GIO individuale e legata alla malattia Cooper MS, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2003

  18. cortisone cortisolo 11β-HSD tipo1 Az. Riduttiva Principale GC circolante Controllo ACTH ATTIVO 1/5 circa del cortisolo INATTIVO 11β- idrossisteroido-deidrogenasi (11β-HSD) • Presente in molti tessuti (fegato, SNC, muscoli, gonadi, t. adiposo) • Amplifica la concentrazione locale dei CCS nei tessuti target dei CCS • Sottoposta a complessi sistemi di controllo: • TNF-α, IL1; glucocorticoidi, stress == ↑↑ • GH, IGF-1.. == ↓↓

  19. GC e Massa Ossea • I GC riducono la massa ossea in 2 fasi: • FASE PRECOCE: rapida (dopo 7-10 giorni) ma transitoria, per eccessivo riassorbimento •  apoptosi osteoclasti ( RANKL,  OPG) • FASE TARDIVA: più lenta ma continua, per inadeguata formazione •  apoptosi osteoblasti/osteociti

  20. GIO - Caratteristiche • Non esiste un valore “soglia” di sicurezza per gli effetti dei CCS sullo scheletro • Osso trabecolare prevalentemente colpito • La perdita ossea inizia precocemente (5-15% nei primi 6-12 mesi) e perdura per tutta la durata dell’assunzione dei CCS • Il rischio di frattura aumenta rapidamente (75% entro i primi 3 mesi) dopo l’inizio dell’assunzione dei CCS • Le fratture si verificano per valori di BMD più elevati di quelli dell’OP postmenopausale

  21. PREVENZIONE E TERAPIA DELLA GIO Terapia per prevenire perdita di massa ossea Solo il 14% dei pazienti (Walsh LJ et al. BMJ 1996) il 16.3% delle donne ≥ 65 anni (Ettinger B et al. Am J Managed Care 2001) Utilizzo dei bisfosfonati: 8% (Mudano A, J Rheumatol 2001), 7.5-22.5% (Chantler I W, Ann Rheum Dis 2003), 2-19% (Solomon DH, Arthritis Rheum 2002)

  22. GIO è spesso sottovalutata • When men and women are combined: • On average, >90% of patients did not receive a BMD measurement2 • On average, >60% of patients did not receive any osteoporosis medication2 57% 13% 9% 5% *This retrospective cohort study (N=3031) used a large US health maintenance organization’s electronic medical records and databases to identify patients who were dispensed the equivalent of >5 mg of prednisone per day for at least 90 days from January 2000 through December 2001. Many patients receiving GC therapy are not evaluated for their skeletal health, and do not receive specific preventive or therapeutic agents when indicated*1,2 Canalis E, et al. Osteoporos Int. 2007;18:1319-1328. 2. Feldstein AC, et al. Osteoporos Int. 2005;16:2168-2174.

  23. PREVENZIONE: MISURE GENERALI Sensibilizzazione dei pazienti Correzione dei fattori di rischio modificabili Supplementazione con calcio e vitamina D Riduzione dell’apporto di sodio Utilizzare dose di CCS minima efficace Modalità a giorni alterni o in boli Somministrazione topica

  24. Fattori di rischio per frattura indipendenti dalla massa ossea Età Precedenti fatture cadute frequenti Uso farmaci Disturbi visivi Ridotta attività fisica Deficit muscolari Disturbi dell’equilibrio Deficit vitamina D Fumo Basso peso e ridotto spessore tessuti molli

  25. Fattori di rischio per ridotta massa ossea Età e sesso F Magrezza (BMI<19) Familiarità per osteoporosi Menopausa precoce o chirurgica Ipoestrogenismo premenopausale Uso di farmaci Malnutrizione, disturbi alimentari, anoressia Abuso di alcool e fumo di sigaretta Ridotta attività fisica, immobilizzazione Ipovitaminosi D Comorbidità (tiroide paratiroide intestino)

  26. Somministrazione topica Somministrazione cutanea Somministrazione rettale Somministrazione oculare Somministrazione endonasale Somministrazione intra-articolare Somministrazione per via inalatoria?  Effetti negativi su BMD e rischio fratture

  27. CCS per via inalatoria Dosaggi elevati Pazienti anziani Pazienti forti fumatori Donne in menopausa Bambini asmatici Civitelli R et al J Endocrinol Invest 2008; 31 (7): 2-6 Yestergaard P et al, J Int Med 2005; 257: 374-84 Van Staa TP et al, J Bone Mineral Res 2001; 16: 581-8 Richy F et al, Osteoporos Int 2003; 14: 179-90 Gluck O. et al, Chest 2004; 125: 1859-76

  28. PREVENZIONE E TERAPIA DELLA GIO Terapia per prevenire perdita di massa ossea Solo il 14% dei pazienti (Walsh LJ et al. BMJ 1996) il 16.3% delle donne ≥ 65 anni (Ettinger B et al. Am J Managed Care 2001) Utilizzo dei bisfosfonati: 8% (Mudano A, J Rheumatol 2001), 7.5-22.5% (Chantler I W, Ann Rheum Dis 2003), 2-19% (Solomon DH, Arthritis Rheum 2002)

  29. Osteoclast Bisphosphonates GC Osteoblast Osteocyte Effetti dei Bisfosfonati sulle cellule ossee Mazziotti G et al. Trends Endocrinol Metab. 2006

  30. GIO Bishosphonate Trials: Vertebral Fx Reduction 24 22 20 18 p=0,042 16 p=0,008 14 12 82 43 10 Fx rate % p=0,026 8 71 70 6 38 4 86 2 0 etidronate Adachi ’97 risedronate Reid ’00 risedronate Cohen ’99 alendronate Saag ’98 alendronate Adachi ’01 risedronate Reid ’01

  31. Effects of 4-year treatment with once-weekly clodronate on prevention of corticosteroid-induced bone loss and fractures in patients with arthritis: evaluation with dual-energy X-ray absorptiometry and quantitative ultrasound Cumulative proportion of women with morphometric vertebral Fx clodronate (100 mg/week) + CaVitD (1000 mg + 800 IU/die) CaVitD (1000 mg + 800 IU/die) ** p<0.01 Frediani B et al, Bone 2003

  32. Effect of single annual infusion of zoledronic acid on Lumbar Spine BMD vs daily oral risedronate in patients receiving GC therapy Risedronate (5 mg/day, n= 4l7) Zoledronate (5mg/year, n= 416) Treatment sub-population (n=545) ** * Prevention sub-population (n=288) Least Square Mean Difference (%) *** *** Least Square Mean Difference (%) Months * p=0.0005 ** p=0.0001 *** p<0.0001 Months Reid DM et al, Lancet 2009

  33. Bisfosfonati e Osteoporosi da GC Livelli di evidenza a= non “primary end-point” ; b= emerge solo da meta-analisi di 2 trials Linee guida SIOMMMS 2009

  34. Teriparatide vs Alendronato nella GIOvariazioni della BMD a 36 mesi 11.0±0.8* 9.8±0.7* 8.0±0.6* TPTD (20μg/die) ALN (10 mg/die) 5.2±0.7 Variazioni % della BMD 5.3±0.8 3.8±0.6 *p= 0.001 fra trattamenti mesi Saag KG et al. Arthritis Rheum 2009

  35. Teriparatide vs Alendronato nella GIO Incidenza di nuove Fx a 36 mesi 16/214, 7.5% 15/214, 7.0% 13/169, 7.7% N° di pazienti con nuove Fx 3/173, 1.7% * *p=0.007 vs ALN Saag KG et al. Arthritis Rheum 2009

  36. Nota 79 • Soggetti di età superiore a 50 anni in cui sia previsto un trattamento > di 3 mesi con dosi >5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi. ac. alendronico, ac. risedronico, ac. alendronico + vit. D3 • Soggettidi età superiore a 50 anni in trattamento da più di 12 mesi con dosi >5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi e che si presentano con una frattura vertebrale severa o due fratture vertebrali moderate. Teriparatide

  37. Treatment of GIO with strontium ranelate: a 2-year observational, controlled study versus risedronate BMD changes after 12 and 24 months ** * LS: Lumbar spine TH: Total hip BMD changes (%) *p<0.02 vs Ris; **p<0.001 vs Ris No difference in new fractures rate between groups Ringe J et al. ECCEO 2008

  38. Approved Pharmacological Treatments for GIO (FDA and EMEA 09) • Antiresorptive Agents • Zoledronate • Alendronate • Risedronate • Anabolic Agent • FORSTEO® (teriparatide [rDNA origin] injection) Calcium and vitamin D are necessary for treatment, but alone do not prevent bone loss in GIO.

  39. CONCLUSIONI Tutti i pz in terapia cronica con CCS dovrebbero adottare precocemente misure preventive generali ed un trattamento osteoprotettivo, indipendentemente dalle dosi di CCS utilizzate Indicazione assoluta nei pazienti anziani, in donne in post-menopausa, in pz che presentino già una o piu’ fratture, indipendentemente dalla BMD Prosecuzione trattamento per tutta la durata della terapia con CCS

  40. CASO CLINICO

  41. CASO CLINICO Donna di 68 anni ANAMNESI FISIOLOGICA: Lieve sovrappeso BMI 27 Fumatrice fino a 15 anni prima Menopausa a 50 anni Non vino nè alcolici

  42. (segue) ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA Tiroidite autoimmune in terapia con levotiroxina 75 mcg/die da 15 anni Ipertensione in terapia con losartan 50 mg da circa 8 anni Pregresso intervento di colecistectomia Artrosi nodosa mani

  43. (segue) ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA Circa 1 anno prima diagnosi di polimialgia reumatica e terapia con 6-metilprednisolone Dose iniziale 16 mg scalata gradualmente A 4 mg ripresa della sintomatologia dolorosa ai cingoli per cui mantiene 8 mg Aggiunta idrossiclorochina 400 mg al dì senza beneficio a detta della pz

  44. (segue) ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA Circa 2 mesi prima di giungere alla nostra struttura insorto dolore acuto intenso al rachide, in seguito a sollevamento di un vaso Esegue terapia con diclofenac + tiocolchicoside i.m. senza particolare beneficio Dopo circa un mese esegue Rx che mostra cedimento di L1

  45. Rx rachide: frattura di L1

  46. (segue) ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA Ortopedico consiglia busto a 3 punte con giovamento Giunge alla nostra osservazione: 6-metilprednisolone 8 mg busto da circa 20 giorni Dolore attenuato ma presente a livello lombare Lamenta lieve dolore al cingolo scapolare

  47. (segue) ESAME OBIETTIVO Cuore torace ndn Addome: lieve dolorabilità diffusa Discreta mobilità cingolo scapolare, libera a livello cingolo pelvico Non impegno di mani e polsi o altre articolazioni periferiche Mani con vistosa rizoartrosi e artrosi nodosa delle IFP e IFD Dolore alla pressione del rachide al passaggio D-L

  48. (segue) ESAMI EMATICI VES 35 PCR 2.8 Fibrinogeno 509 Hb 11.9 MCV 80 GB 8700 PLT 276000 Ca 8.8 P 3.6 ALP ossea 47 Calciuria 83 mg/24 ore fosfaturia 630 mg/24 ore PTH 96 vitamina D3 25 OH 15 Funzione epatica e renale nella norma Protidogramma nella norma HBsAg neg HBcAb neg HBeAb neg HBsAb neg HCV neg

  49. (segue) ESAMI STRUMENTALI Rx rachide: frattura di L1 MOC DEXA T score collo femore -2.9, lombare -3.02 Ecografia addome: steatosi epatica, per il resto ndn

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