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GLOMERULOPATIAS E PROGRESSÃO DA LESÃO RENAL

GLOMERULOPATIAS E PROGRESSÃO DA LESÃO RENAL. Professora Ana Cristina Simões e Silva UNIDADE DE NEFROLOGIA PEDIÁTRICA – FM – UFMG. Classificação etiológica das Doenças Renais. Doenças vasculares. Nefroesclerose hipertensiva, vasculopatias renais. Doença glomerulares primárias.

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GLOMERULOPATIAS E PROGRESSÃO DA LESÃO RENAL

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Presentation Transcript

  1. GLOMERULOPATIAS E PROGRESSÃO DA LESÃO RENAL Professora Ana Cristina Simões e Silva UNIDADE DE NEFROLOGIA PEDIÁTRICA – FM – UFMG

  2. Classificação etiológica das Doenças Renais Doenças vasculares Nefroesclerose hipertensiva, vasculopatias renais. Doença glomerulares primárias Esclerose focal-segmentar, glomerulonefrite membranosa, membrano-proliferativa, IgA. secundárias Diabetes, doenças reumáticas, pós-infecciosa (GNDA), HIV. Doenças túbulo-intersticiais Genética, idiopática, pielonefrite crônica, por metais pesados, analgésicos e hipersensibilidade a drogas. Doenças urológicas Estenose uretral/ureteral, bexiga neurogênica, hiperplasia prostática, litíase. Doenças hereditárias Doença renal policística, síndrome de Alport, de Fanconi.

  3. Mecanismos primários das Doenças Renais Rim Rim LESÕES DOS GLOMÉRULOS, VASOS, TÚBULOS E INTERSTÍCIO DOENÇAS INTRÍNSECAS

  4. Mecanismos primários das Doenças Renais Rim Rim COMPROMETEM O FLUXO DE SANGUE OU A SAIDA DE URINA DO RIM DOENÇAS EXTRÍNSECAS

  5. Mecanismos primários das Doenças Renais

  6. Doenças Glomerulares (Glomerulopatias) • Grupo de doenças heterogêneas que acometem predominantemente o glomérulo. • Dividem-se em: • Glomerulopatias primárias • Glomerulopatias secundárias (podem ser manifestação de doenças sistêmicas, vasculares, metabólicas ou genéticas, que afetam também outros órgãos) • Os mecanismos de lesão glomerular são complexos: • A resposta imune está envolvida nas fases iniciais da grande maioria das glomerulopatias

  7. Classificação Etiológica

  8. Classificação Histológica

  9. Classificação Histológica

  10. Filtração glomerular

  11. P   P P  P C3  P Patogenia das Glomerulopatias • Mecanismos imunológicos de lesão renal • Mecanismos não-imunológicos de lesão renal

  12. Patogenia das Glomerulopatias • A lesão renal depende de: • Tipo e intensidade da resposta imunológica e localização dos antígenos • Mecanismos imunopatológicos • Citotoxicidade mediada por anticorpos • Lesão mediada por imunocomplexos • Lesão imunológica mediada por células (Hipersensibilidade tardia) • Lesão por ativação do complemento e por mediadores inflamatórios • Outros mecanismos: • Lesão por toxinas • Alterações metabólicas • Lesões por estiramento mecânico

  13. Citotoxicidade mediada por anticorpos(Hipersensibilidade tipo II) • Ocorre quando os anticorpos interagem com antígenos na superfície celular • Mecanismos de citotoxicidade: • Ac promovem a destruição celular por citotoxicidade direta (ADCC) • Ac ligam-se à superfície celular promovem a destruição das células-alvo via ativação do complemento (CDC)

  14. Lesão mediada por imunocomplexos (Hipersensibilidade tipo III) • Anticorpos circulantes reagem com antígenos endógenos ou exógenos circulantes e formam imunocomplexoscirculantes • A formação excessiva de imunocomplexosin situ ou a deposição tecidual de imunocomplexoscirculantes induz a ativação do complemento, promove a resposta inflamatória e induz lesão tecidual • A resposta inflamatória leva a formação de microtrombos e aumento da permeabilidade vascular

  15. Distribuição dos Imunocomplexos

  16. Grau de lesão por imunocomplexos • O grau de lesão depende da quantidade e da distribuição dos imunocomplexos:

  17. Lesão mediada por células (Hipersensibilidade tardia ou tipo IV) • Célulasapresentadoras de antígenoprocessam o antígenolocalmente e migramparalinfonodosregionais, ondeativamlinfócitos T • Linfócitos T sensibilizadosmigrampara o tecido renal, ondeproduzemcitocinas. Estascitocinasatraemmacrófagosqueproduzemlesãotecidual • O infiltrado de células mononucleares pode se acumular no sítio de concentração do antígeno e produzir lesão tecidual, através da liberação de mediadores inflamatórios

  18. ESTÍMULO ANTIGÊNICO RESPOSTA HUMORAL RESPOSTA CELULAR ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO ATIVAÇÃO DE MOLÉCULAS DE ADESÃO EFEITO QUIMIOTÁTICO ATIVAÇÃO/PROLIFERAÇÃO DE LINFÓCITOS T MACRÓFAGOS  CÉLULAS MESANGIAIS FIBROBLASTOS/MIOFIBROBLASTOS  MATRIZ EXTRACELULAR INFLAMAÇÃO INTERSTICIAL GLOMERULOSCLEROSE PERDA DE NÉFRONS

  19. Mediadores inflamatórios das glomerulopatias • Fatores solúveis secretados por células residentes (mesangial, endotelial e epitelial - podócito) e células imunes (linfócitos T, monócitos e macrófagos) que se infiltram no glomérulo • Principais mediadores Inflamatórios: • Citocinas • Linfócito Th1 (IL-2 e INF) • Linfócito Th2 (IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13) • Monócitos/macrófagos (IL-1, IL-6 e TNF) • Quimiocinas • IL-8, MCP-1, RANTES • Fatores de crescimento • PDGF, TGF-beta, FGF-beta, EGF

  20. Objetivo: Medir mediadores imunológicos no sangue e na urina de 24 horas de pacientes com síndrome nefrótica, comparando com controles saudáveis

  21. Alterações inflamatórias nas glomerulopatias

  22. Glomerulopatia proliferativa • Hiperplasia do epitélio e endotélio • Hipercelularidade mesangial • Edema celular • Infiltrado Inflamatório • Hipertrofia glomerular • Redução da superfície de filtração

  23. Lesão podocitária

  24. Glomeruloesclerose

  25. Progressão da glomeruloesclerose

  26. Alterações fisiopatológicas nas glomerulopatias • A redução significativa da superfície de filtração leva a redução da filtração e excreção de líquidos, pequenos solutos, eletrólitos (↓S » ↓Kf) → SÍNDROME NEFRÍTICA • O aumento difuso da permeabilidade da barreira de filtração glomerular leva perda de proteínas (↑K » ↑Kf) → SÍNDROME NEFRÓTICA • As GLOMERULOPATIAS freqüentemente produzem associação de Síndrome Nefrítica e Síndrome Nefrótica em diferentes níveis, dependendo de vários fatores, tais como: etiologia, tipo de resposta imune e tipo de célula acometida.

  27. Redução da Superfície de Filtração • Leva à insuficiência renal de intensidade variável • Inflamação  hematúria e proteinúria (variável) Glomérulo Normal GloméruloInflamado

  28. Redução da Superfície de Filtração S = Kf Glomérulo Normal Inflamaçãoglomerular

  29. Conseqüências do processo inflamatório • O processo inflamatório causa pontos de ruptura no capilar glomerular, com saída de hemácias e leucócitos para o espaço urinário → hematúria e leucocitúria

  30. Aumento da permeabilidade da barreira de filtração • Alteração na carga elétrica da barreira de filtração glomerular • Alteração no tamanho e/ou número dos poros

  31. Aumento da Condutividade Hidráulica K = Kf

  32. Progressão da lesão renal

  33. Doença renal crônica • Independente da doença primária, a Doença Renal Crônica, uma vez estabelecida, é progressiva e evolui para IRCT

  34. Contribuintes para a progressão da lesão renal • Doença renal primária: • Extensão da lesão inicial • Fatores secundários: • Hipertensão sistêmica • Hipertensão glomerular • Ativação do SRA • Proteinúria • Ingestão de proteínas elevada • Anemia • Obesidade • Tabagismo • Raça, sexo, fatores genéticos, número reduzido de néfrons ao nascimento

  35. Contribuintes para a progressão da lesão renal • Hipertensãoglomerular • Hipertrofiaglomerular • Disfunçãoprimária dos podócitos • Quebradabarreiraglomerular • Alteraçõesmetabólicas

  36. Estiramento mesangial Moléculas de adesão TGF Angio II Produtos da Cox  P  P  P Proliferação/inflamação mesangial P  P

  37. Lesão do podócito Sinéquias, inflamação periglomerular D P D P P D DP D P

  38. PRODUTOS DE GLICOSILAÇÃO NÃO ENZIMÁTICA AGE Mediadores inflamatórios Receptor AGE

  39. ESTIRAMENTO MECÂNICO + LESÃO DA BARREIRA GLOMERULAR LESÃO PRIMÁRIA DO PODÓCITO ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS ATIVAÇÃO/PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS T MACRÓFAGOS  CÉLULAS MESANGIAIS FIBROBLASTOS/MIOFIBROBLASTOS  MATRIZ EXTRACELULAR INFLAMAÇÃO INTERSTICIAL GLOMERULOSCLEROSE PERDA DE NÉFRONS

  40. Mecanismos de progressão da lesão renal

  41. Mecanismos de progressão da lesão renal • Persistência da lesão glomerular • Hipertensão glomerular • Proteinúria acentuada • Resposta Imunológica e mediadores inflamatórios • Produção e recrutamento de fibroblastos • Deposição de matriz extracelular • Lesão acelular cicatricial, isquemia, atrofia tubular e fibrose intersticial

  42. Persistência da lesão glomerular

  43. Hipertensão glomerular • Integração da hipótese da pré-programação (Barker) com a hipótese da hiperfiltração (Brenner)

  44. Hipertensão glomerular e SRA

  45. Lesão túbulo-intersticial e fibrose intersticial

  46. Recrutamento de fibroblastos e fibrose intersticial

  47. Fibrose intersticial

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