Cycloisomérisation d’alcools et d’acides carboxyliques insaturés catalysée par des triflates métalliques. Applications

1. Cycloisomérisation d’alcools et d’acides carboxyliques insaturés catalysée par des triflates métalliques.Applications en chimie des arômes et parfums. Lydie Coulombel

2. Introduction (1/4) - Expansion continue des transformations organiques faisant intervenir des acides de Lewis ces 10 dernières années - Famille de catalyseurs importante en synthèse organique moderne - Enorme potentiel mais encore sous-exploité Synlett, 2004, 13, Cluster, 2409-2444.

3. Introduction (2/4) 1800 Acides de Lewis chiraux 1600 Acides de Lewis achiraux 1400 1200 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2001 2002 2003 1000 Nombre de références 800 600 400 200 0 Année de publication 250 200 Yb(OTf)3 Sm(OTf)3 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 150 La(OTf)3 Sn(OTf)2 Nombre de références 100 Zn(OTf)2 Cu(OTf)2 Sc(OTf)3 50 0 Année de publication • Evolution du nombre de publications impliquant des acides de Lewis : • Evolution du nombre de publications impliquant des triflates métalliques :

4. Introduction (3/4) • Utilisation de "superacides" de Lewis dans des réactions classiques de synthèse organique : • Réaction de Diels-Alder1 : • Réaction de Friedel-Crafts2 : 1 Kobayashi, S. ; Hachiya, I. ; Araki, M. ; Ishitani, H. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3755. 2 Desmurs, J. R. ; Labrouillere, M. ; Le Roux, C. ; Gaspard, H. ; Laporterie, A. ; Dubac, J. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8871.

5. Introduction (4/4) • Thèmes récemment développés au laboratoire : • Mise au point d’une nouvelle méthode de synthèse de triflates et de triflimidures métalliques par voie électrochimique1,2 • Utilisation de ces "superacides" de Lewis pour la catalyse de diverses réactions : • - Oxydation de dérivés benzyliques catalysée par des triflates métalliques • - Oxydation d’époxydes en a-dicétones • Projet : • Utilisation des triflates métalliques en tant que catalyseurs de cycloisomérisation d’alcools et d’acides carboxyliques insaturés • Applications à la synthèse de molécules à impact organoleptique potentiellement intéressant 1 Dunach, E. ; Favier, I. ; Hebrault, D. ; Desmurs, J.R. (Société Rhodia), Applic. Pat. FR 2818994, 29 décembre 2000. 2 Favier, I. ; Dunach, E. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2031.

6. Intérêt des éthers cycliques et des lactones • Les éthers cycliques : • Les lactones :

7. Réaction en présence d’électrophiles1,2  Réactifs toxiques, utilisés en quantité stoechiométrique  Nécessité d’éliminer l’entité électrophile dans une seconde étape • Réaction en présence de complexes du palladium3  Obtention d’éther cyclique possédant encore une insaturation 1 Ranganathan, S. ; Muraleedharan, K.M. ; Vaish, N.K. ; Jayaraman, N. Tetrahedron, 2004, 60, 5273. 2 Garavelas, A. ; Mavropoulos, I. ; Perlmutter, P. ; Westman, G. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 463. 3 Hosokawa, T. ; Uno, T. ; Inui, S. ; Murahashi, S. J.Am.Chem.Soc., 1981, 103, 2318. Cyclisation d’alcools insaturés en présence d’électrophiles

8. Cyclisation d’alcools et d’acides insaturés en milieu acide • Réaction en présence d’acides de Lewis3  Pas d’exemple d’utilisation d’acides de Lewis en quantité catalytique 3 Mihailovic, M.L. ; Petrovic, Z. ; Teodorovic, A. ; Konstantinovic, S. ; Andrejevic, V. C. R. Acad. Sci. Paris, 1989, 308, 29. • Réaction en présence d’acides de Bronstëd en excès1,2  Acide protique à la fois utilisé comme réactif et comme solvant 1 Mihailovic, M.L. ; Orbovic, N. ; Marinkovic, D. ; Konstantinovic, S. Glasn.Hem.Druts. Beograd, 1979, 44, 597. 2 Ansell, M.F. ; Palmer, M.H. Quart.Rev. (London), 1964, 18, 211.

9. Objectif : synthèse d’éthers cycliques et de lactones • Schéma réactionnel : • Développer un système catalytique : - éviter les déchets métalliques importants - dans des conditions douces - en une seule étape - utilisation de "superacides" de Lewis de type triflates métalliques • Réactions de catalyse asymétrique • Applications à la synthèse de molécules odorantes

10. Les triflates métalliques comme catalyseurs (1/2) • Structure d’un triflate métallique : • Préparation classique des triflates métalliques à partir des oxydes :  Obtention de triflates métalliques hydratés • Principaux triflates métalliques commerciaux : Cu(OTf)2, Al(OTf)3, Sc(OTf)3, Sm(OTf)3, In(OTf)3

11. Réaction à la cathode : Réduction de l’acide triflique TfOH + e- TfO- + ½ H2 Réaction à l’anode :Oxydation du métal M Mn+ + n e- En solution : Formation du sel anhydre M[OTf]n Les triflates métalliques comme catalyseurs (2/2) • Synthèse réalisée au laboratoire par voie électrochimique1 :  Préparation de triflates métalliques anhydres 1 Dunach, E. ; Favier, I. ; Hebrault, D. ; Desmurs, J.R. (Société Rhodia), Applic. Pat. FR 2818994, 29 décembre 2000.

12. Résultats et discussion • Cyclisation d’alcools insaturés • Extension de la méthode à la synthèse de lactones • Etude mécanistique • Synthèse de divers hétérocycles soufrés • Applications en chimie des arômes et parfums • Conclusion

13. Résultats et discussion • Cyclisation d’alcools insaturés - Influence de la nature du catalyseur - Influence de la substitution de la double liaison - Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé - Extension à la synthèse d’éthers spiranniques - Réaction de catalyse asymétrique • Extension de la méthode à la synthèse de lactones • Etude mécanistique • Synthèse de divers hétérocycles soufrés • Applications en chimie des arômes et parfums • Conclusion

14. Influence de la nature du catalyseur (1/2) 100% 100% 100% 100% 100% 80% 80% 60% Conversion de 1 60%  TfOH est le plus efficace des acides protiques testés Conversion de 1 40% 40% • Influence de la nature du métal du triflate métallique : 20% 6% 20% 2% 0% 0% 6% 4% 0% 1% H2S04 CF3CO2H H3PO4 p-TsOH TfOH  Force relative des triflates métalliques dépend de la nature du métal : 0% Fe(OTf)2 Ni(OTf)2 Sm(OTf)3 Al(OTf)3 Sn(OTf)4 Sn(OTf)4 Al(OTf)3 >> Sm(OTf)3 > Ni(OTf)2 > Fe(OTf)2 • Influence de la nature de l’acide protique :

15. Influence de la nature du catalyseur (2/2) 100% 100% 80% 60% Conversion de 3  L’efficacité du catalyseur dépend de la nature du contre-ion : Al(OTf)3 >> AlBr3 > AlCl3 > Al(OiPr)3 40% 40% 20% 10% 0% 0% AlCl3 AlBr3 Al(OiPr)3 Al(OTf)3 • Influence de la nature de l’acide de Lewis : • Optimisation des conditions de la réaction : - Etude de la quantité de catalyseur - Etude de l’influence du solvant et de la température • Conditions optimales : - Catalyseur : TfOH, Sn(OTf)4 ou Al(OTf)3 (1-5 mol%) • - Solvant : CH2Cl2, ClCH2CH2Cl ou CH3NO2 à reflux

16. Influence de la substitution de la double liaison • Cyclisation d’alcools g,d-insaturés diversement substitués :  Produits issus de la cyclisation du groupement hydroxyle sur le carbone le plus substitué : adduit de Markownikoff

17. Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (1/3) • Cyclisation d’alcools b,g-insaturés :  Pas de formation de dérivés d’oxétanes • Cyclisation d’un alcool e,f-insaturé : cas du citronellol  Pas de formation d’éthers cycliques à 7 et à 8 chaînons

18. Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (2/3) • Cyclisation d’un alcool d,e-insaturé :  Isomérisation de la double liaison le long de la chaîne carbonée suivie de la cyclisation

19. Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (3/3) • Confirmation de l’isomérisation de la double liaison : cyclisation d’alcools w-insaturés  En présence d’acide triflique ou de triflate d’aluminium, formation d’éthers cycliques à 5 et à 6 chaînons issue de l’isomérisation des alcools w-insaturés

20. Extension à la synthèse d’éthers spiranniques Diol diallylé Conditions réactionnelles Ether spirannique ClCH2CH2Cl, 84 °C, 30 min 100% (86%) ClCH2CH2Cl, 84 °C, 30 min 100% (91%) CH3NO2, 101 °C, 30 min 100% (85%)  Sélectivité similaire à celle des alcools analogues CH3NO2, 101 °C, 30 min 100% (93%) CH3NO2, 101 °C, 30 min 100% (67%)

21. Réactions de catalyse asymétrique (1/3) • Introduction d’un ligand chiral azoté (L*) : • Introduction d’un ligand chiral oxygéné (L*) :  Aucun excès énantiomérique observé par l’introduction de ligands chiraux azotés ou oxygénés

22. Réactions de catalyse asymétrique (2/3) • Préparation d’un catalyseur chiral A :  Pas d’excès énantiomérique observé

23. Réactions de catalyse asymétrique (3/3) • Cyclisation d’un substrat comportant un carbone asymétrique :  Isomérisation de la double liaison puis cyclisation sur le carbone le moins substitué  Induction asymétrique de 40%

24. Cyclisation catalytique d’alcools insaturés • Premier exemple d’utilisation de triflates métalliques et de l’acide triflique comme catalyseurs de cycloisomérisation d’alcools insaturés • Extension à la synthèse d’éthers spiranniques • Pas d’excès énantiomérique observé pour les tests de catalyse asymétrique réalisés

25. Résultats et discussion • Cyclisation d’alcools insaturés • Extension de la méthode à la synthèse de lactones - Influence de la substitution de la double liaison - Influence de la longueur de la chaîne carbonée - Synthèse de spirodilactones - Cyclisation d’acides maloniques monoallylés • Etude mécanistique • Synthèse de divers hétérocycles soufrés • Applications en chimie des arômes et parfums • Conclusion

26. Influence de la substitution de la double liaison • Cyclisation d’acides carboxyliques g,d-insaturés :  La sélectivité dépend de la substitution de la double liaison

27. Influence de la longueur de la chaîne carbonée (1/2) • Cyclisation d’un acide carboxylique e,f-insaturé : cas de l’acide citronellique  Formation de polymères  Pas d’isomérisation de la double liaison car elle est trisubstituée

28. Influence de la longueur de la chaîne carbonée (2/2) • Cyclisation d’un acide carboxylique w-insaturé : cas de l’acide 10-undécénoïque  Isomérisation de la double liaison le long de la chaîne carbonée suivie de la cyclisation

29. Cyclisation de dérivés maloniques (1/2) • Synthèse de spirodilactones à partir d’acides maloniques diallylés : • Cyclisation de l’acide allylmalonique : • Cas de l’acide éthylprénylmalonique :

30. Cyclisation de dérivés maloniques (2/2) • Cas de l’acide phénylprénylmalonique : • Réarrangement de la d-lactone décarboxylée en acide carboxylique dérivé du tétrahydronaphtalène :

31. Cyclisation catalytique d’acides insaturés en lactones • Système catalytique mis au point également efficace pour la cycloisomérisation d’acides insaturés • Application à la cyclisation de divers dérivés maloniques

32. Résultats et discussion • Cyclisation d’alcools insaturés • Extension de la méthode à la synthèse de lactones • Etude mécanistique - Cyclisation d’un diène-1,6 - Etude par résonance magnétique nucléaire - Calculs théoriques (AM1) • Synthèse de divers hétérocycles soufrés • Applications en chimie des arômes et parfums • Conclusion

33. Etude mécanistique • Cas de la cyclisation en milieu protique : • Mécanisme non décrit en milieu acide de Lewis : ? • Etudes réalisées : - Cyclisation d’un diène-1,6 - Etude par R.M.N. - Calculs théoriques

34. Cyclisation d’un diène-1,6 • Cyclisation du bis(prényl)malonate de diéthyle catalysée par Sn(OTf)4  Obtention d’un dérivé cyclohexénique  Mise en évidence d’une éventuelle complexation du triflate métallique à la double liaison

35. Etude de la complexation de Al(OTf)3 au 4-décénol par R.M.N. 5,404 3,568 (Z)-4-décénol seul 5,45 5,35 3,70 3,65 3,60 3,55 5,40  (Z)-4-décénol + Al(OTf)3 seul  5,413 3,660 R.M.N. du 1H du (Z)-4-décénol seul puis complexé à Al(OTf)3 131,78 130,65 63,18 (Z)-4-décénol seul 130,0 63,0 132,0 131,0 64,0 (Z)-4-décénol + Al(OTf)3seul  R.M.N. du 13C du (Z)-4-décénol seul puis complexé à Al(OTf)3  131,97 130,37 63,71 • Mise en évidence d’une légère complexation du triflate d’aluminium à la double liaison

36. Calculs théoriques semi-empiriques (1) • Méthode de calcul utilisée :  Méthode semi-empirique AM1  Recherche des états de transition (ET) par la méthode de la chaîne qui permet de trouver une connexion entre deux minima d’énergie • Etude réalisée pour la cyclisation de trois alcools :  Pour chaque alcool A, B, ou C, étude de la cyclisation pour la formation du tétrahydrofurane puis du tétrahydropyrane correspondants : - sans catalyseur, en présence de AlCl3 ou de Al(OTf)3, - soit complexé à l’oxygène du groupement hydroxyle - soit complexé à la double liaison • Cyclisation du 4-penténol A:

37. Cyclisation du 4-penténol en 2-méthyltétrahydrofurane (1/2) Energie (Kcal/mol) Energie (Kcal/mol) -140,4 kcal/mol -137,8 kcal/mol -140 -150 Ea=+58,7 kcal/mol Ea=+58,8 kcal/mol -190 -200 -199,1 kcal/mol -196,6 kcal/mol -208,9 kcal/mol -208,9 kcal/mol -240 -250 -280 -290 • AlCl3 complexé à l’oxygène : - Ea = +58,7 kcal/mol - Chaleur de réaction = -9,8 kcal/mol - dans ET : d(O-H1) = 1,422 Å H1 plus labile donc plus acide • AlCl3 complexé à la double liaison : - Ea = +58,8 kcal/mol - Chaleur de réaction = -12,6 kcal/mol - dans ET : d(O-H1) = 1,256 Å H1 moins acide

38. Cyclisation du 4-penténol en 2-méthyltétrahydrofurane (2/2) Energie (Kcal/mol) Energie (Kcal/mol) -850 -845,1 kcal/mol -850 -877,6 kcal/mol Ea=+56,5 kcal/mol Ea=+27,2 kcal/mol -900 -900 -904,8 kcal/mol -901,6 kcal/mol -913,7 kcal/mol -905,3 kcal/mol -950 -950 • Al(OTf)3 complexé à l’oxygène : - Ea = +27,2 kcal/mol - Chaleur de réaction = -8,9 kcal/mol - dans ET : d(O-H1) = 1,502 Å H1 plus acide qu’avec AlCl3 complexé à l’oxygène • Al(OTf)3 complexé à la double liaison : - Ea = +56,5 kcal/mol - Chaleur de réaction = -3,7 kcal/mol - dans ET : d(O-H1) = 1,341 Å H1 moins acide

39. Cyclisation du 4-penténol en tétrahydropyrane 6-A’ Cyclisation étudiée Energie d’activation (kcal/mol) Chaleur de réaction (kcal/mol) sans catalyseur +70,9 -12,8 AlCl3 complexé à l’O +71,3 -12,3 AlCl3 complexé à la double liaison +68,8 -15,9 Al(OTf)3 complexé à l’O +30,1 -9,6 Al(OTf)3 complexé à la double liaison +67,5 -14,0  Al(OTf)3 abaisse fortement l’énergie d’activation du processus de cyclisation

40. Bilan de l’étude mécanistique • Calculs théoriques semi-empiriques : - Al(OTf)3 >> AlCl3 - Complexation de Al3+ à l’oxygène plutôt qu’à la double liaison de l’alcool insaturé • Etude réalisée par R.M.N. : - Forte coordination du triflate métallique à l’oxygène de l’alcool insaturé - Légère variation des déplacements chimiques correspondants aux protons et aux carbones éthyléniques de l’alcool insaturé MAIS • Cyclisation d’un diène-1,6 : - Mise en évidence d’une éventuelle complexation du triflate métallique à la double liaison

41. Mécanismes envisagés

42. Résultats et discussion • Cyclisation d’alcools insaturés • Extension de la méthode à la synthèse de lactones • Etude mécanistique • Synthèse de divers hétérocycles soufrés - Cyclisation de thiols insaturés • Applications en chimie des arômes et parfums • Conclusion

43. Cyclisation de thiols insaturés (1/3) • Intérêt des composés soufrés :  Composés soufrés volatiles : 10% des composés volatiles identifiés dans les aliments  Contribution significative à l’arôme de nombreux aliments et boissons • Cyclisation de thiols insaturés le plus souvent décrite en milieu radicalaire1,2 : • Un seul exemple décrit en milieu protique3 :  Sélectivité en milieu acide inversée par rapport à celle observée en milieu radicalaire 1 Claus, P.K.; Vierhapper, F. W. J.Org.Chem., 1977, 42, 4016. 2 Dagonneau, M. ; Vialle, J. Tetrahedron, 1974, 30, 415. 3 Dronov, V.I. ; Krivonogov, V.P. Organ. Soedin. Sery, Riga, 1980, 58.

44. Cyclisation de thiols insaturés (2/3) • Cyclisation de thiols g,d-insaturés disubstitués en position g ou d : Produits issus de l’attaque sur le carbone le plus substitué : adduits de Markownikoff Produits anti-Markownikoff obtenus en milieu radicalaire

45. Cyclisation de thiols insaturés (3/3) • Cyclisation d’un thiol e,f-insaturé : cas du thiocitronellol  En milieu radicalaire, formation du thioéther cyclique à 7 chaînons uniquement  En milieu acide, formation du macrocycle à 16 chaînons majoritairement  A haute dilution, formation du macrocycle à 16 chaînons et du thioéther cyclique à 8 chaînons

46. Résultats et discussion • Cyclisation d’alcools insaturés • Extension de la méthode à la synthèse de lactones • Etude mécanistique • Synthèse de divers hétérocycles soufrés • Applications en chimie des arômes et parfums - Rétrosynthèse et synthèse de l’oxyde de rose, du Dorémox® et d’un analogue - Préparation du 2,2-diméthyl-4-phényl-tétrahydrofurane et d’éthers cycliques analogues Conclusion

47. Evaluation olfactive de l’oxyde de rose et du Dorémox® • L’oxyde de rose : • Le Dorémox® :

48. Synthèses de l’oxyde de rose et du Dorémox® : bibliographie • L’oxyde de rose :  Quelques synthèses décrites dans la littérature  Le plus souvent le citronellol est le précurseur de la synthèse de l’oxyde de rose1-3 • Le Dorémox® :  Synthèse développée par Firmenich4 en 1993 : obtention d’un mélange racémique de diastéréoisomères cis et trans 1 Demuth, M. ; Xing, X. ; Schaffner, K. (Studiengesellschaft Kohle Mbh, Germany), DE 19942997, 9-9-1999. 2 Taneja, S. C. ; Sethi, V. K. ; Koul, S. ; Andotra, S. S. ; Qazi, G. N. (Council of Scientific & Industrial Research, India.), US 2003186395, 29-3-2002. 3 Yamamoto, T. ; Matsuda, H. ; Utsumi, Y. ; Hagiwara, T. ; Kanisawa, T. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 9077. 4 Watkins, H. ; Liu, O. C. ; Krivda, J. A. (Firmenich, S. A.), US 5219836, 15-6-1993.

49. Rétrosynthèse de l’oxyde de rose et du dorémox® envisagée • Rétrosynthèse de l’oxyde de rose : • Rétrosynthèse du Dorémox® : • Rétrosynthèse de l’intermédiaire aldéhydique D :

50. Synthèse de l’aldéhyde D et des sels de phosphoniums • Synthèse de l’intermédiaire aldéhydique D : • Synthèse des sels de phosphonium :