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Pr Ch RABAUD, Service de Maladies Infectieuses, CHU de Nancy SFLS, Strasbourg le 12/10/2007

Maintenir l’efficacité des traitements ARV à long terme. Pr Ch RABAUD, Service de Maladies Infectieuses, CHU de Nancy SFLS, Strasbourg le 12/10/2007. AZT/3TC+IDV : 33 patients ayant préalablement reçu AZT Résultats à 6 ans (ITT). 53% (16/30) <500 c/mL 47% (14/30) <50 c/mL.

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Pr Ch RABAUD, Service de Maladies Infectieuses, CHU de Nancy SFLS, Strasbourg le 12/10/2007

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  1. Maintenir l’efficacité des traitements ARV à long terme Pr Ch RABAUD, Service de Maladies Infectieuses, CHU de Nancy SFLS, Strasbourg le 12/10/2007

  2. AZT/3TC+IDV : 33 patients ayant préalablement reçu AZTRésultats à 6 ans (ITT) • 53% (16/30) <500 c/mL • 47% (14/30) <50 c/mL n = 33 32 32 31 31 31 30 33 • 14 / 33 (42%) des patients avec au moins un évènement de néphrolithiase Merck 035 Gulick R, et al. AIDS. 2003; 17:2345-2349.

  3. Observed ITT (NC = F) 100 95 59 80 60 Patients With HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) 40 20 0 0 60 120 180 240 300 360 Weeks n = 100 86 72 63 62 ABT 720: d4T/3TC + LPV/r BID – Patients naïfsRésultats à 7 ans Murphy R, et al. EACS 2005. Abstract P7.9/3.

  4. Tolérance et d’Efficacité à 3 ansde l’Emtricitabine (FTC)/Tenofovir DF (TDF) + Efavirenz (EFV) comparé à la Zidovudine/Lamivudine (AZT/3TC) + EFV chez des patients naïfs JR Arribas,1 AL Pozniak,2 JE Gallant,3 E DeJesus,4 R Campo,5 SS Chen,6 D McColl,6 AK Cheng,6 and J Enejosa6 for the Study 934 Team 1Univ Hosp La Paz, Madrid, Spain; 2Chelsea & Westminster Hosp, London, UK;3Johns Hopkins Univ School of Medicine, Baltimore, MD, USA; 4Orlando Immunology Center, Orlando, FL, USA; 5Univ Miami, Miami, FL, USA; 6Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA

  5. Schéma de l’Etude T D F Q D F T C Q D E fa v i re n z Q D 144 semaines Patients naïfs (n=517) Randomisé 1:1 Pas de limite de CD4 CV > 10.000 c/ml EFV/FTC/TDF Q D 96 Semaines 144 semaines A Z T/3T C B I D E fa v i re n z Q D Exclusion des 22 patients ayant des mutations aux INNTI à l’inclusion

  6. Caracteristiques à l’inclusion a. Valeurs médianes

  7. Proportion de patients avec CV ARN-VIH < 400 c/mL (TLOVR) (n = 456) FT C /T D F 10 0 AZT/3T C 80 71 71 71 71 % % % % * * * * 60 58 58 58 58 % % % % * * * * % de répondeurs esponder 40 40 R P = 0.004 a % *IC 95 : (+4.2%, +21.6%)b 20 0 8 3 2 4 8 1 6 9 6 7 2 12 0 14 4 Semaines a. Test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié à partir des CD4 à inclusion b. 95% CI for the différence between treatments stratum weighted on baseline CD4

  8. Développement de résistances génotypiques(mITT) A Z T / 3TC+ E F V (n = 24 3 ) 3 5 FT C /T D F+ E F V (n = 24 4 ) 2 9 3 0 s 2 5 2 2 ent 2 1 1 9 2 0 * b p=0.02 1 3 1 3 of Pati 1 5 1 0 * 7 1 0 6 2 * 2 5 0 0 0 Number 0 M184V/I K65R Genotypea EFV-R TAMs Toutes résistances Wild Type m IT T p o p u l a t i o n excludes p a t i e n t s wit h b aselin e NNR TI - R mu t a t i o n s ( n = 22 ) a . P a t ien t s wi t h c on f irme d > 40 0 copie s/ m L o f H IV - 1 RN A b y W ee k 14 4 o r st ud y di s con t inua t io n wer e anal yz e d ( P heno s ens e G T Ass a y ) . Tw o addi t iona l AZT/ 3 T C +EF V pa t ien t s require d resi st an c e anal ys i s bu t fail e d geno t ypin g f o r t echnica l rea s on s . Fisher’s Exa c t t e s t b .

  9. Effets Indésirables conduisant à des arrêts de traitement jusqu’à S144 a. Rapporté dans au moins 1 patient dans chaque bras; patients peuvent avoir > 1 effets indésirables b. p = 0.01 pour le comparaison entre les bras en utilisant le test exact de Fisher

  10. Créatininémie et Phosphatémie jusqu’à S144 a. Grade de toxicité confirmé = 2 visites consécutives

  11. (m g/dL ) Inclusion Variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux de Cholestérol total 10 10 0 0 FT C /T D F A Z T /3T C 80 80 TDF/FTC : 165 AZT/3TC : 161 ) a p=0.005 60 60 40 40 Variation moyenne/inclusion (mg/dL) + 3 6 + 2 4 20 20 an Change from e Baseline (mg/dL M 0 0 - - 2 2 0 0 Semaines 7 2 1 2 0 4 8 9 6 1 6 3 2 1 4 4 FT C /T D F + E F V n = 2 2 7 2 1 7 2 0 5 17 0 1 6 6 1 6 0 1 5 7 A ZT / 3 T C +E F V n = 2 2 1 1 9 5 1 78 1 5 2 1 4 0 1 3 2 1 2 5 a . W il c o x o n Ra n k S u m t e s t

  12. (m g/dL ) Inclusion Variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux de Triglycérides 10 10 0 0 FT C /T D F A Z T / 3T C TDF/FTC : 149 AZT/3TC : 141 80 80 m 60 60 a p=0.047 e fro 40 40 ng + 3 6 a Variation moyenne/inclusion (mg/dL) h 20 20 an C e Baseline (mg/dL) M + 4 0 0 - - 2 2 0 0 Semaines 7 2 1 2 0 4 8 9 6 1 6 3 2 1 4 4 FT C /T D F + E F V n = 22 7 2 1 7 2 0 5 1 7 0 1 6 6 16 0 15 7 A ZT / 3 T C +E F V n = 2 2 1 1 9 5 1 7 8 15 2 1 4 0 1 3 2 1 2 5 a . W i l c o x o n Ra n k S u m t e s t

  13. Masse grasse totale médiane des membres (IQR) jusqu’à S144 pour les patients avec données dès S48 14 14 FT C /T D F + P<0.001a 12 12 A Z T/ 3 T C * P=0.035a + 10 10 8.1 8.3+ s s ,$ 7.4* m m a a 8 8 P<0.001b $ Kilogrammes 6 6 Kilogr Kilogr 6.0* 5.5 + 4 4 4.9+ $ $ 2 2 0 0 Semaines 96 96 48 48 14 14 4 4 FT C /T D F+ E F V V 5 5 1 1 4 4 9 9 4 4 8 8 A ZT / 3 T C +E F V 4 9 4 4 4 4 3 8 a a . . W W i i l l c c oxo oxo n n Ran Ran k k S S u u m m t t e e s s t t f f o o r r co co m m p p a a r r i i s s o o n n b b e e t t w w e e e e n n t t r r e e a a t t m m e e n n t t ar ar m m s s b b . . W W i i l l c c oxo oxo n n S S igne igne d d Ra Ra n n k k t t e e s s t t f f o o r ch r ch a a n n g g e e f f r r o om Week 4 4 8 8 wi wi t t hin hin t t r r ea ea t t m m e e n n t t

  14. Conclusions • Le bras FTC/TDF+EFV est associé à une efficacité virologique (ARN-VIH < 400 c/mL) significativement supérieure • Significativement moins de M184V/I dans le bras FTC/TDF+EFV • Pas d’émergence de K65R • Aucun arrêt de traitement pour effet indésirable rénal • FTC/TDF+EFV est associé à une élévation significativement plus faible des taux de cholesterol total et triglycerides • Diminution significative de la masse grasse des membres dans le bras AZT/3TC+EFV et augmentation significative dans le bras FTC/TDF+EFV chez les patients avec des données à S96 et S144

  15. Tolérance et d’Efficacité à 6 ansdu Ténofovir (TDF) Associé à la Lamivudine (3TC) et l’Efavirenz (EFV) chez les Patients Naïfs JVR Madruga,1 I Cassetti,2 E Koenig,3 A Etzel,4 Y Zhou,5 AK Cheng,5 and J Enejosa5 for the 903E Study Team 1Centro de Referencia e Treinamento DST/AIDS, Sao Paulo, Brazil; 2Fundacion Centro Estudios Infectologicos, Buenos Aires, Argentina; 3Instituto Dominicano de Estudios Virologicos, Santo Domingo, Dominican Republic; 4Hospital Guilherme Álvaro, Santos, Brazil; 5Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA

  16. TDF Q D T D F Q D EFV Q D n = 86 Etude 903E 3TC BID B I D BI D d d 4 4 T T p p la la c c ebo ebo T D F Q D T D F Q D EFV Q D Etude 903 ans 3 7 ans 3TC Q D (144 semaines ) (336 semaines (en cours …)) (OUVERT) d 4 T B ID d 4 T B ID Q D EFV BID 3TC T D F placebo Q D T D F pla c e b o Q D Schéma de l’étudeInclusion : CV ARN VIH > 5,000 copies/mL (c/mL)Sans anomalie biologique ou clinique significative n = 85

  17. Caractéristiques des patients à l’inclusion Durée médiane d’exposition au TDF (écart): 296 semaines (156 à 307)

  18. A 6 ans • 12/86 (14%) patients ont arrêtés l’étude avant la 6ème année (semaine 288) • 1 patient a arrêté à cause d’effets indésirables (augmentation asymptomatique des amylase/lipase sériques) • 3 patients ont eu un échec virologique • 2 patientes ont arrêté pour cause de grossesse • 6 patients ont soit “retiré” leur consentement, soit était non-observant ou ont été perdus de vue • Aucun patient n’a développé de syndrome de Fanconi • Aucun patient n’a arrêté en raison d’anomalies rénales

  19. Proportion de CV < 400 c/mL à 6 ans (M=F) T T D D F F + + 3 3 T T C C +E +E F F V V 1 1 0 0 0 0 L L m m / / c c 8 8 3 3 % % 0 0 8 8 0 0 0 0 4 4 < < N N = = 8 8 6 6 A A 6 6 0 0 N N R R % CV ARN-VIH < 400 c/mL 89% V V I I 4 4 0 0 h H h H t t i i w w 2 2 0 0 % % 0 0 1 1 2 2 4 4 3 3 5 5 6 6 Années

  20. Proportion de CV < 50 c/mL à 6 ans (M=F) T T D D F F + + 3 3 T T C C +E +E F F V V 1 1 0 0 0 0 L L m m / / c c 8 0 % 8 8 0 0 0 0 5 5 < < N = 8 6 A A 6 6 0 0 N N R R 87% % CV ARN-VIH < 400 c/mL V V I I 4 4 0 0 h H h H t t i i w w 2 2 0 0 % % 0 0 1 1 2 2 4 4 3 3 5 5 6 6 Années

  21. Variation moyenne par rapport à inclusion des CD4 à 6 ans (M=Exclus) T T D D F F + + 3 3 T T C C +EF +EF V V 4 4 5 5 0 0 +413 +413 3 3 4 4 0 0 0 0 m m 3 3 5 5 0 0 m m / / s s l l l l 3 3 0 0 0 0 e e c c 2 2 5 5 0 0 155 Variation moyenne en Cel/mm3 2 2 0 0 0 0 1 1 5 5 0 0 Change in Change in 1 1 0 0 0 0 n n 5 5 0 0 Mea Mea 0 0 1 1 2 2 4 4 5 5 6 6 3 3 Années N 8 8 5 5 8 8 5 5 8 8 4 4 8 8 2 2 7 7 7 7 7 7 3 3 =

  22. Résistance • 3 patients ont arrêté pour échec virologique • 2 génotypes Sauvage • 1 T69N, M184V, K103N à Semaine 240 • Aucune K65R

  23. Phosphatémie jusqu’à 6 ans a. Grade de toxicité confirmée = 2 visites consécutives

  24. Taux de Filtration Glomérulaire Médian (IQR) calculé par Cockcroft-Gault (mL/min) et MDRD (mL/min/1.73m2) jusqu’à 6 ans 1 6 0 1 5 0 1 4 0 12 8 m L / m i n 1 3 0 E T A 1 2 0 1 1 7 m L / m i n / 1 . 7 3 m 2 R 1 1 0 N O 1 0 0 I T A 9 0 R T 8 0 Taux de Filtration Glomérulaire L I F 7 0 R Inclusion; CG: 116 mL/min; MDRD 112 mL/min/1,73m² 6 0 A L U 5 0 R E 4 0 M O 3 0 Cockroft-Gault en mL/min L G 2 0 MDRD en mL/min/1,73m² 1 0 0 B L 1 6 3 2 4 8 6 4 8 0 9 6 1 2 0 1 4 4 1 6 8 1 9 2 2 1 6 2 4 0 2 6 4 2 8 8 SEMAINES

  25. Variation moyenne en % par rapport à l’inclusion de la DMO du Rachis et de la Hanche -> 6 ans y y t t 5 patients ont eu des fractures, toutes dûes à des traumatismes et aucune liées au TDF nsi nsi 6 6 4 4 Mineral De Mineral De 2 2 one one 0 0 -1.7 % a e in B e in B - - 2 2 Variation en % de la DMO par rapport à l’inclusion selin selin -3.3 % a - - 4 4 Ba Ba m m o o - - 6 6 e fr e fr Rachis - - 8 8 ang ang Hanche Hi - - 1 1 0 0 B B L L 2 2 4 4 4 4 8 8 7 7 2 2 9 9 6 6 1 1 2 2 0 0 1 1 4 4 4 4 1 1 6 6 8 8 1 1 9 9 2 2 2 2 1 1 6 6 2 2 4 4 0 0 2 2 6 6 4 4 2 2 8 8 8 Semaines Weeks Percent Ch Percent Ch Rachis: n= 86 86 86 86 86 86 86 81 80 80 76 74 69 Hanche: n= 86 85 86 86 86 86 86 81 81 80 76 73 70 a. p<0.05 pour la variation / inclusion en utilisant le test « Wilcoxon Signed Rank »

  26. Masse grasse totale des membres, médiane (IQR) ; années 2 à 6 T T T T D D D D F F F F + + + + 3 3 3 3 T T T T C C C C +E +E +E +E F F F F V V V V 12 12 12 12 g g K K 10 10 10 10 n n i i t t a 7 7 . . 7 7 8 8 8 8 Fa Fa b b 6 6 . . 7 7 m m Masse grasse médiane en Kg i i 6 6 6 6 n L n L a a 4 4 4 4 i i d d Me Me 2 2 2 2 0 0 0 0 1 1 2 2 4 4 5 5 6 6 3 3 Années T T D D F+ F+ 3 3 T T C C +EFV +EFV N 69 69 69 69 65 65 6 6 1 1 58 58 = a. p=0.04 pour la variation à partir de la seconde année en utilisant le test « Wilcoxon Signed Rank »

  27. Masse grasse totale des membres

  28. Conclusions Pendant 6 ans de thérapie chez les patients naïfs de traitement antirétroviraux, TDF+3TC+EFV a démontré : • Une efficacité antirétrovirale durable et soutenue • Une augmentation continue du nombre de cellule CD4 • Aucun arrêt de traitement pour effets indésirable rénal • Une augmentation significative de la masse grasse des membres de la 2nde à la 6ème année • Aucune preuve d’effets délétère sur l’os

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