3. Imūnā atbilde pret audzēju un audzējs pret imūnsistēmu

1. 3. Imūnāatbildepretaudzēju un audzējspretimūnsistēmu lekcijas LU BF maģirstratūrasstudijukursam “Imunoloģija” Dr. biol. KarīnaSiliņa LU BF 2012

2. Lekcijutēmas • Tolerance: • centrālās tolerances mehānismi • perifērā tolerance/adaptīvāsimūnāsatbildesaktivācija • Adaptīvāsimūnāsatbildesaktivācija • Iekaisums • imūnāsatbildesefektorātipadiferenciācija • Audzēju imunoloģija: • vēža un imūnsistēmasmijiedarbība • audzējuimūnterapij

3. Atkārtojums par im.atb.aktivāciju: • Iekaisums – pirmāreakcija uz jebkāduauduhomeostāzestraucējumu: • izraisītāji – infekcijas, nedzīviārējikairinātāji, iekššūnu un bojāta ECM molekulas, šūnu stresasignāli • sensori – makrofāgi, tuklāsšunas, DCs (caurPAMPs, virulencesfakt. un DAMPsreceptoriem) • mediatori – histamīns, IL1, TNF, hemokīni, u.c. • efektori – rekrutētiegranulocīti, makrofāgi, endotēlijs, DC, limfocīti • Adaptīvāsim. atb. aktivācija: • DCssaņēmušasaktivējošussignāliusiekaisumavidē un sasniegušasnobriedušufenotipu – migrē uz limfātiskajiem org., prezentēantigēnu, ekspresēkostim. molek (piem. CD40, CD86/B7-2) un kostim. citokīnukompozīciju, atkarībā no sastaptajiemiekaisumaizraisītājiem • nThaktivējas, jasastopatbildstošo Ag prezentējošu (Ag ->1.sign.) un nobriedušu (kostim. molek->2. sign.) DC un, atkarībā no DC citokīnukomplekta (3. sign.), diferencējaskādā no vairākiemefektoriemsubtipiem • nobriedusi DC šķērsprezentē Ag arī MHC I kontekstā un ekspresē CD86, kasdod 1. un 2. signālu CD8 aktivēšanai; Th1 subtipsinstruē DC pastiprinātiproducēt CTL aktivējošoscitokīnus (3. signāls) IL12, INFα/β • B šūnas, sastopot Ag (1. signāls), to internalizē un prezentēTfh un Th2 šūnām, kasnodrošinakostim.molek. (2). un citokīnus ( 3.), lai B š. aktivētos un diferencētos par plazmasšūnām perifērātoler a nce

4. Pretvēžaimūnāatbilde • Novērojumi, kasapstiprinājaimūnsistēmaslomuaudzējukontrolē: • imūndeficītos un imūnsupresētospacientospaaugstināsaudzēju risks • spontānaaudzējuregresijasaistībāarimūnšūnuinfiltrāciju • B un efektoro T limfocītuinfiltrācijaaudzējossaistītaarlabvēlīguprognozi • paraneoplastiskiesindromi – audzējaizraisītaimūnāatb. pretaudu spec. proteīniem (autoimunitāte)

5. Audzējs • Mikrovide: • Audzējašūnas: • dažādiklonālievarianti • audzējucilmesšūnas • Stroma: • audzējaasociētiefibroblasti • endotēlijs • pericīti • citasmezenhiālāsš. • Imūnšūnas: • audzējaasociētiemakrofāgi (TAMs), neitrofili, tuklāsš., MDSC, DCs, NK • B un T limfocīti [1]

6. Audzēju antigēni • “Izmainītaissavējais” (altered self) – ģenētiskās un epiģenētiskāsnestabilitātesdēļaudzējušūnāsveidojasnetolerētiepitopi – audzējuantigēni, koadaptīvāsimunitātesšūnasvaratpazītkāsvešus • strukturāliizmainītiproteīni – jauniepitopi (neoantigēni): • aanomaiņa • splaisasaituizmaiņa • proteīnu hibrīdi • proteīnu splaisings • alternatīvu ORF vaisubdominantu ORF translācija • ekspresijaslīmeņaizmaiņas: • pārekspresēti Ag (paaugstin. ekspr., defekt. degrad., mikroRNSderegul.) • vēzis-sēklinieki (CT) Ag (epiģenēt. deregul.) • diferenciācijas Ag (epiģenēt. deregul.) • izmainītasprot. pēctransl. modifikācijas • audzējuizraisošovīrusu Ag • ne-proteīnu dabas Ag: ogļhidrāti, lipīdi, glikolipīdi, glikoproteīni

7. Imūnāsrediģēšanashipotēze DR5, death receptor 5; IDO, indoleamine 2,3-dioxygenase; MICA/B, MHC class I chain–related antigens A and B; RAE1, retinoic acid early transcript 1; sMICA/B, soluble MICA/B; ULBP, UL16-binding protein [2]

8. Eliminēšana/imūnāuzraudzīšana • Iekaisumsaudzējamikrovidē: • audzēja šūnu bojāejanepanesamasģenēt. nestabilitātes un hipoksijasdēļ-> DAMP un audzēja Ag atbrīvošanāsmikrovidē, makrofāgu un tuklo šūnu aktivēšana • iekaisumamediatorikaitēaudzējašūnām, nodrošina DC nobriešanu un vēža Ag prezentēšanu, kasnodrošinalimfocītuaktivēšanu un rekrutēšanu (akūtsiekaisuma process).

9. Eliminēšanasmehānismi • Celulāriemehānismi – mērķētaaudzēju šūnu līze: • NK • NKT • killer DCs • γδ T • CD4 Th • αβT CD8 CTL (Tc1, Tc2), CD4 CTL (Tct) • Humorāliemehānismi: • antivieluatkarīgie: • opsonizācija – pārklāšanaar Av, kasaktivēfagocitozi • CDC – komplementaaktarīgācitotoksicitāte • ADCC – Av atkarīgācitotoksicitāte • Av atkarīgiaudzēju šūnu funkcijutraucējumi (augšanasfaktorureceptorubloķēšanau.c.) • komplementaatkarīgie: • CDCC – komplementaatkarīgā šūnu citotoksicitāte

10. Celulāriemehānismi/NK + tiešskontaktsar DC • NK aktivējošie/inhibējošie receptori: • KIR rec. saistapMHC I • NCR rec. (NKp46, NKp30, NKp44 and NKp80) saistaheparansulphateproteoglycans, vīrusuhemaglutinīnuu.c., a.š. ligandinavzināmi • CD94-NKG2A-C rec. saista HLA-E (Qa1b) • 2B4 rec. saista CD48 • DNAM1 rec. saistanektīnu 2, CD155 (PVR) • NKG2Drec.(arī uz γδ T, CD8 CTL, CD4 T šūnām un makrofāgiem): • MICA/B - MHC I ķēdesradniecīgiegēni A un B, kas uz normālāmšūnāmsastopaminelielosdaudzumos, bet tiekpaaugstinātiinficētās un transformētāsšunāsu.c. stresaapstākļos. • ULBP – citomegalovīrusa UL16 saistošiemproteīniem • FcγRIII or CD16 saistaimūnkompleksus • NKG2D+lig.->internalizācija, lig. prezentēšana uz MHC II -> CD4 T šūnu aktivācija • NK š. citokīnivarveicināt DC nobriešanu IL12,15,18, IFNα,γ, TNFα IL10, TGFβ Perphorin TRAIL FASL [3]

11. Celulāriemehānismi/iNKT • invariants TCR – saistalipīduligandus (Isoglobotrihexosylceramide, α-Gal-cer, u.c.), koprezentē CD1d un MR1 (MHC-related protein 1) molekula uz mērķšūnām (atpazīstattiecīgiiNKT un gļotāduasociētāsiNKT) Perphorin granzyme FASL IFNγ [4] • Paaugstina CD40L, kas veicinaDC nobriešanu • pēc aktivācijas strauji sekretē IL2, IL4, TNFα un IFNγ, veicinot Th1 un Th2 diferenciāciju • nomāc MDSC • identificētas arī IL-17+RORγt+ iNKT • iNKT š. var piemist arī regulatora (supresora) aktivitāte, nomācot DC aktivāciju autoimūnās situācijās

12. Celulāriemehānismi/KDCs • IFN producējošas killer DCsu.c. subtipi (ganmieloīdās, ganplasmacitoīdāsDCs) variegūtcitolītiskasaktivitātessajūtotiekaisumu • varinducētarīa.š. nekrozi – pastiprinātaa.Aguzņemšana, prezentēšana T limfocītiem FasL, LT-α, LT-β [9]

13. Celulāriemehānismi/γδT • kopāariNKT un gļ.ā.asoc. iNKTvarbūtpirmieauduhomeostāzestraucējumudetektoripirmsmakrofāgiem un tuklāmšūnām un aktivētiedzimto un iegūtoimunitāti. • piemītepitēliālovirsmutrofisms un funkcionālaplasticitāte : aktivējotiesvarlizētmērķšūnas, veicināt DC nobriešanu, regulētlokāloim. atb. tipu, būtimūnsupresoras, kāarīveicinātaududzīšanusekretējotepitēliāloš. augš. fakt. • integrēsignālus no TCR (ligandi: MHC-related mol. CD1c, vīrususglikoprot., heteromēriATPāžukompleksi, fosfoantigēni – izoprenoīduceļa (baktērijās) un mevalonateceļa (zīdītājušūnās)metabolīti), PRR (TLRs un NLRs) un NKR Perphorin granzyme FASL, TRAIL [5]

14. Celulārie mehānismi/CD4 Th • Th1 un Th2 iedarbojasatšķirīgi: • Th1 – producējot IFNγ, stimulē NK, u.c. CTL aktivitāti • Th2 – iedarbojas uz audzējastromu, arīveicina NK aktivāciju • Th17 – IL17 veicinapirmātipaefektoro šūnu, NK un DC infiltrāciju un aktivāciju (IL-10) [9]

15. Celulāriemehānismi/αβT CTL • Ag-specifiska un nobriedušu DC atkarīgaaktivācija • CD4 Tctizmantošospašusmehānismus, tikaiaptazīstotmērķšūnascaurpMHC II: limfomas, u.c. MHC II ekspresējošuimūnšūnuaudzēji, kāarī IFNγ varinducēt MHC II ekspresijuaudzējušūnās (asevišķasinfekcijas un iekaisumamediatoriinducē MHC II ekspresijuarīepitēlij un endotēlijšūnās). apoptoze [6]

16. Humorāliemehānismi/autoAv • ImūnšūnasarIgkonstantorajonureceptoriemsaista Av pārklātasšūnas/molekulas un aktivē: • nobriešanu, Av-Ag kompl. internalizāciju un Ag prezentāciju – DCsFcγRI->IgG • citolīzi – NK, KDCsFcγRIIIA (CD16a)->IgG (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity, ADCC), arīeozinofili, neitrofili, tuklāsš. • fagocitozi, killing – makrofāgi, monocīti(opsonizācija) FcαRI->IgA, FcγRIIB2, FcγRIIIB, FcαRI un FcγRI->IgG • degranulāciju – tuklāsšūnas, granulocītiFcεRI->IgE • endocitozi – makrofāgi, B šūnasFcα/μR->IgM un IgA • Av saistīšanās pie a.š. varbloķētaugš.f. receptorus un a.š. bojāeju (antibody dependent cytotoxicity, ADC) • IgM un IgG Av aktivēkomplementusistēmu (opsozināzija) – Av pārklāto šūnu līze (complement dependent cytotoxicity, CDC), koizraisakomplementaveidotiemembrānasuzbrukumakompleksi (MAC) • naturālās Av – polireaktīvasIgM un IgAklases Av, koproducē B1 B šūnasbez Ag stimulācijas – atpazīstogļhidrātuepitopus uz š. virsmasreceptoriem (MUC1, 4, HSPsu.c.) un glikolipīdus (gangliozīdi)

17. Humorāliemehānismi/komplements • komplementaatkarīgā šūnu citotoksitāte – komplementaaktivēšanāssaistotaudzēju šūnu virsmasmolekulas -> C1q, C3b, iC3b vai C4b C3 komplementaelementuuzkrāšanās uz a.š. virsmas -> makrofāgu, NK, monocīt un granulocītuaktivācijacaur C1qR, CR1 vai CR3 (CD11b/CD18) receptoriem

18. Līdzsvarafāze • audzējsnetiekpilnībāiznīcināts, bet tiekkontrolēts - izbēgšanasfenotipuselekcijasfāze: • multiplāsmielomasattīstībasstadijas • pēctransplantācijasaudzējuveidošanāspacientā no transplantantašūnām • paraneoplastiskiesindromi –varparādīties pat vairākusgaduspirmsaudzējadiagnozes un nepazūd, kamēraudzējsnavizārstēts • hronisksiekaisumskāaudzējuprogresijuveicinoša vide arimūnsupresīvu un mutagēnuietekmi • adaptīvāsim.sist. spiedienskāagresīvu, vājiimunogēnuaudzēja šūnu selekcijuveiconošsfaktors [2]

19. Iekaisums un audzēji • Lielākādaļaaudzējugadījumusaistītiardažādiemiekaisumiem: • hroniskasinfekcijas -> līdz 20% audzēju • tabakassmēķēšana un inhalētaskaitvielas (kāazbests un silica) -> 30% • uzturafaktori -> 35% (no kā 20% audzējuslogasaistītiaraptaukošanos) • dažuautoimūnusaslimšanupacientiemirpaaugstinātsaudzēju risks • Iekaisumalomaaudzējuinducēšanā: +komplementa sistēmas elementu izdz. un antiapopt., audu remodelēšanas un migrācijas kontroles potenciāla izmantošana (IL-6, IL-11, IL-1β, TNF-α, IL-23 [8]

20. TAMs • biežākaisimūnšūnu tips audzējamikrovidē – augstsblīvumskorelēarsliktuprognozi • atbildot uz audustresasignāliemproducē: • augšanasfaktorus • angioģenēzesfakt. • auduremodelācijasf. • iekaisumafakt. [7]

21. Iekaisums un audzēji • audzējuizraisītsiekaisums: • onkogēniinducēiekaisumacitokīnus, hemokīnus (IL-6, IL-8, IL-1b, CCL2, CCL20) un auduremodelēšanas (MMPs) faktorus • hipoksijainducēangioģenēzes (IL-8, CXCL1, CXCL8, VEGF, un HIF1α) faktoruekspr. TAM un MDSCās. • a.š. nekrozesrezultātāizdalāsDAMPs • ievainojums, kasnedzīst – hroniskaiekaisumamediatoruklātbūtne, piem. ROS, veicina: • a.š. ģen. nestabilitāti un agresīvākufenotipuselekciju, mutagenitātiapkārtējāsnormālāsšūnās (tiešs DNS vai DNS kļūdulabošanasenzīmubojājums, DNS rekombinācijasenzīmu (AID) ekspresijasinducēšana, mikroRNSu.c. epiģenētiskoregulatoruizmainīšana) • imūnšūnufunkcijutraucēšana – imūnsupresīva vide • Metastāžuveicināšana

22. Metastāžuveicināšana • Virzīšanās uz kapilāru (CXCR4, CCR4, CCR7, CCR9, CCR10), • endotēlijacaurlaidība, • izdzīvošanaasinsritē, • ekstravazācija, • iemājošanasveicināšana, • matriksaremodelācija (MMP2 un MMP9) [7]

23. Audzēju kontrole vs. promocija [8]

24. Izbēgšanasfāze • Izbēgšanasfenotipi un mehānismi: • Immunoselection – pasīvaizvairīšanās no im. atb. • apoptozes rec. FAS un TRAILR samazinātaekspr., anti-apopt. signālceļupaaugstināšana • CD46, CD55 and CD59 komplementasist. inhibitoru uz šūnu virsmasekspr. paaugstināšana, izmainītaglikozilēšana • IFNγR ekspr. zaudēšana • Ag ekspresijaspazemināšana/zaudēšana • Ag maiņa – epitopu drifts • Ag prezentācijasceļatraucējumi • Immunosubversion – aktīvaim. sist. supresija • ekspresēcitok., metabolītusuc., kasizraisatolerogēnu DC veidošanas, aktivēTregs, veicinaiekaisumu • citok., eksosomusekrēcija, kassatur MDSC aktivējošus un efektoroimūnšūnunomācošusfaktorus • apoptotiskuliganduekspresija, kasinducēimūnšūnunāvi [2]

25. Imūnšūnuaudzējuveicinošāsaktivitātes • MDSC - producēargināzi 1 un IDO –> traucē T šūnu aktivācijai un funkcionēšanai a. mikrovidē • a. veicina MDSC rekrutēšanu, producējotcitokīnus un to aktivāciju, izdaloteksosomas – vezikulasara.š. proteīniem, mRNS un mikroRNS. [9]

26. Imūnšūnuaudzējuveicinošāsaktivitātes • Treg – padara DC tolerogēnas, nomācaudzēju spec. efektorās T un B šūnas, producē supr. citokīnus, kasdarbojassistēmiski uz nespecifiskāsim. efektoriemu.c. [9]

27. Imūnšūnuaudzējuveicinošāsaktivitātes • mDCs un pDCs – im. supr. citokīnu un Tregietekmēkļūsttolerogēnas un nomācaudz.spec. T limfoc. aktivāciju; izdalafaktorus, kasveicinaangioģenēzi [9]

28. Imūnšūnuaudzējuveicinošāsaktivitātes • iNKT type 2 - arī CD1d restricted, bet arvariabliem TCR, varnomākt 1. tipaiNKTš. aktivāciju un spējukontrolētaudzējus, izdalaim.supr. citokīnus [9]

29. Imūnšūnuaudzējuveicinošāsaktivitātes • M2 MFsirgalvenais TAM subtips, kasproducē arginazi-1, IL-10, TGFβ • Th2 citokīni IL-4, IL-13, unIL-10, inducē B šūnu aktivāciju un antivieluprodukciju, inducē M1 TAM diferenciāciju par M2 TAMs un veicinahroniskuiekaisumu • Th17 – producējot IL-23, IL-6, un TNF-α, veicinahroniskuiekaisumu • Tc2 – mazākacitolītiskāaktivitātekā Tc1 un producē Th2 citokīnus, kasveicinahroniskuiekaisumu

30. Imūnterapija • Organismaimūnsistēmasstimulācijaatpazīt un iznīcinātaudzēju: • mazāktoksiskakāķīmij un radio terapijas • arpotenciāluiznīcināt MRD un nodrošinātizārstēšanos no audzēja • Galvenieveidi: • citokīnuterapija – nespecifiskavispārējaiedarbība uz imūnsistēmu, pielietogankāadjuvantusm, gankāvienīgoterapijasaģentu • antivieluterapija – monoklonālupretvēžaantivieluadministrācija • adaptīvāimūnterapijapretvēžavakcīnas: • Ag specifiskas • Ag nedefinētas

31. Citokīnuterapijas • Il-2 – T šūnu augšanas un izdz. faktors: • pielieto melanomas, nieruaudzējuārstēšanā • blakusefekti: gripailīdzīgi, apjukums, slitkadūšau.c. • IL-7, IL-12, un IL-21 – tiektestētivairākosaudzējos • IFN-α – nomāca.š. augšanu, veicina Ag prezentāciju, veicinaimūnšūnucitlītiskofunkciju, nomācangioģenēzi: • pielieto CML, FnHL, ādas T š. limfomas, melnaomas , nieruaudzēju un Kapošisarkomasārtsēšanā • blakusefekti - gripailīdzīgi, ādasapsārtums, zemleikocītudaudzums, nervubojājumsu.c. • GM-CSF – stimulēmonocītu, makrofāgu un DC veidošanos no kaulusmadzeņucilmesš. • pielietojumstiektestētsdažādiemaudzējiem • blakusefekti - gripailīdzīgi, ādasapsārtums, kaulusāpes

32. Antivieluterapija • Monoklonālas Av – biežākāa.im.ter.: • inducēpretvēžaefektus, aktivējotimunšūnuFcRs un komplementu • bloķēaudzēju šūnu augšanasreceptorus • blakusefekti – salīdzinošimaigi, alerģiskareakcija, drudzis, specifiskiatkarībā no mērķantigēna • Destrukcijasmarķieri: • Rituximab – 1997.g. non-Hodgkin limfoma, 2010.g. CLL – saista CD20 Ag uz B šūnām • Ofatumumab – 2009.g. CLL, Ag – arī CD20 • Alemtuzumab – 2001.g. CLL, saista CD52 Ag uz B un T šūnām

33. Antivieluterapija • Aktivācijasblokatori: • Trastuzumab (Herceptin): 1998.g. krūts, 2010.g. kuņģaaudzējiem, bloķē HER2/neu augšanasfaktoru, kas uz a.š. irstipripalielinātādaudzumā • Cetuximab (Erbitux): 2004.g. kolorektālam, 2006. g. galvas un kaklaaudzējiem, bloķē EGFR augš.f.. • Bevacizumab (Avastin): 2004.g. kolorektālam, 2006. g. NSCLC, 2008.g. krūts, 2009.g. nieruvēzim un glioblastomai, bloķē VEGF endotēlijaaugš.f. – angioģenēzi. • Citasaktivitātes: • Denosumab (Xgeva): 2010. g. kaulumetDastāzēm – bloķē Rank ligand proteīnu, koproducēa.š., kasinfiltrējušaskaulus un bojākauluaudus. • Ipilimumab (Yervoy): 2011.g. melanomām, bloķē CTLA-4 T šūnu inhibitororeceptoru – samazinaTreg un paaugstina eff. T šūnu aktivitāti.

34. Antivieluterapija • Konjugētās AV – aktīvāsvielaspiegādessistēmaaudzējos • arķīmiskuaģentu – chemolabeled: brentuximabvedotinpielieto HL, ALCL, saista CD30. • arbakteriāluvaiaugutoksīnu – immunotksīni – vēlklīniskajosizmēģinājumos • arradioaktīvuvielu – radiolabeled (RIT): IbritumomabtiuxetannHL, TositumomabnHL, kasvairsreatbild uz Rituximabterapiju • konjugētām Av arīizteiktākasblaknes

35. Pretvēžavakcīnas • Audzēju šūnu vakcīnas • HSP-pept. vakcīnas • antigēnuvakcīnas • proteīnu, peptīdu • DNS, RNS (naked vai vector-based) • nanodaļiņunesējiparklātiar Ag • DC vakcīnas: • peptide pulsed (Ag-spec./whole tumor Ag) • DNA pulsed, mRNS pulsed (Ag-spec./whole tumor Ag) • a.š. lizātu, nekrotisku, apoptotiskua.š. pulsed • TIL vakcīnas • Ag specifisku T š. vakcīnas • anti-idiotipavakcīnas – vakcīnas Av variablaisrajonskalpokāsurogātAg, kasizraisa Ag-specifisku Av veidošanos

36. TIL vakcīnas [10]

37. Antigēnuspecifiskums • Ag nedefinētasvakc: • imūnsistēmatiekstimulētaarvisiemiespējamiema.š. Ag vienlaicīgi • vienlaicīgitiekpiegādātiarītolerēti Ag • naviespējamsnovērotspecifiskāsim. atb. aktivāciju • vienīgaisterapijasnovērtēšanaskritērijsirklīniskāatbilde • Ag specifiskasvakcīnas: • ļaujnovērtētterapijasefektu uz pacientaimūnsistēmu – Ag spec. T šūnu skaits, funkcionalitāte, lokācija • varizraisītjaunuizbēgšanasfenotipuatlasi, kaszaudējuši Ag ekspr. • distālasmetastāzesvarneeskpresētmērķAg.

38. Ideālais Ag • jāspējizraisītklīniskinozīmīgaatbilde uz terapiju • jābūtimunogēnam, • specifiskiekspresētamvēžašūnās, • funkcionālinozīmīgamaudzējuattīstībā, • augstiekspresētamvisāsaudzējašūnās, ieskaitotvēžacilmesšūnas, • ekspresētamdaudzupacientuaudzējušūnās, • jānesvairākusepitopus, • jābūtlokalizētam uz šūnasvirsmas un/vaiefektīviprezentētam uz MHC molekulām

39. Ag specifiskaterapija • Perspektīvākie Ag pēcvērtēšanaskritērijiem • CT Ag WT1 • MUC1 • vīrusu Ag LMP2 un HPV E6 E7, • a.š. spec. Ag EGFRvIII • Biežākpielietotie Ag: • NY-ESO1 – viens no imunogēnakajiemproteīniem (CT AG) • melanomas Ag – MLNA, gp100, MAGEA1-3, etc. • mut. p53, RAS • survivin, hTERT

40. Šobrīd • Im.ter. sniegusi ~50% efektivitāti • Problēmas: • A.š. un imūnšūnuatkarīgieim. atb. supresijasmehānismi • jaunuizbēgšanasfenotipuatlase • autoimunitāteskontrole • T šūnu in vitro pavairošanasproblēmas • Aktualitātes: • pareizā Ag/Ag komplektaizvēle • pareizoadjuvantuizvēle • pareizāim. atb. tipaaktivācija • prognostiskubiomarķieruidentificēšana • ilglaicīguatmiņas šūnu veidošanās • vecumalomavakcīnuefektivitātē

41. Jaunākierisinājumi • Ģenētiskiinžinierētas T šūnasar AG-specifiskuaugstasafinitātes TCR • Im.ter. kombinācijaar radio, ķīmij un citāmterapijām: • mieloablatīvairadiācijanovēršsupresoršūnuveidošanos un im. ter. inducētāsatbildesnomākšanu • radio un ķīmijterapijuizraisītāa.š. bojāejairimunogēna un pastiprinātinodrošina DAMP pieejamību • samazinalimfocītuskaitu, kaskonkurē uz izdz. sign. pieejamību • Presonalizētapieeja • Profilaktiskuaudzējuvakcīnu pētījumi

42. 1. [10]

43. 2. [10]

44. 2. [10]

45. 3. [10]

46. FDA approved • Sipuleucel-T (Provenge) – Ag specifiska DC vakcīnametastātiskaprostatasaudzējuārstēšana – nozīmigipalielinadzīvildzi, bet neizārstē: • autologo DC šaktivācijaarhibrīdo proteīnu, koveidoprostatasantigēnsProstatasskābāfosfatāze un imūnostimulants GM-CSF. • nepagarinaprogresijasbrīvāperiodailgumu • nedod % izdzīvošanasuzlabojumu • dod 4.1 mēnēšus pie kopējāizdzīvošanasilguma – audzējs, kasnevienaicitaiterapijaivairsnepakļaujas • US$93,000

47. Literatūra [1] Hallmarks of cancer: the next generation. Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. [2] Immune surveillance of tumors. Jeremy B. Swann and Mark J. Smyth. J Clin Invest. 2007 May 1; 117(5): 1137–1146. [3] NKG2D and its ligands. Obeidy P, Sharland AF. Int J Biochem Cell Biol. 2009 Dec;41(12):2364-7. Epub 2009 Jul 22. [4] Targeting natural killer cells and natural killer T cells in cancer. Vivier E, Ugolini S, Blaise D, Chabannon C, Brossay L. Nat Rev Immunol. 2012 Mar 22;12(4):239-52. [5] Gammadelta T cell effector functions: a blend of innate programming and acquired plasticity. Bonneville M, O'Brien RL, Born WK. Nat Rev Immunol. 2010 Jul;10(7):467-78. Epub 2010 Jun 11. [6] Cytotoxic T cells. Andersen MH, Schrama D, Thor Straten P, Becker JC. J Invest Dermatol. 2006 Jan;126(1):32-41. Review. [7] Macrophages: obligate partners for tumor cell migration, invasion, and metastasis. Condeelis J, Pollard JW. Cell. 2006 Jan 27;124(2):263-6. [8] Immunity, inflammation, and cancer. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Cell. 2010 Mar 19;140(6):883-99. [9] Cancer despite immunosurveillance: immunoselection and immunosubversion. Zitvogel L, Tesniere A, Kroemer G. Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):715-27. Epub 2006 Sep 15. [10] Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response. Restifo NP, Dudley ME, Rosenberg SA. Nat Rev Immunol. 2012 Mar 22;12(4):269-81.