Lek. Melania Mikołajczyk

Meandry farmakoterapii w okresie ciąży i laktacji oraz w wieku rozwojowym i podeszłymUwarunkowania genetyczne terapii Lek. Melania Mikołajczyk Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

CIĄŻA Odrębności farmakokinetyki w okresie ciąży • w zakresie wchłaniania(zmiany perystaltyki, sekrecji enzymów trawiennych, zmiany pH soku żołądkowego) • w zakresie dystrybucji(zmiany objętości osocza, zmiany stężenia albumin i wiązania leku z białkami, zmiany objętości dystrybucji i stężenia leku) • w zakresie eliminacji(zmiany czynności detoksykacyjnej wątroby, zmiany klirensu nerkowego)

Odrębności farmakokinetyki w okresie ciąży • Dystrybucja leków w ciąży jest zwiększona, z powodu podwyższonej objętości minutowej serca, obniżonego stężenia niektórych białek osoczowych i podwyższonego wchłaniania jelitowego • Zmianie ulega także aktywność enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za eliminację leków, np. aktywność cytochromu CYP 3A4 metabolizującego ponad 50% wszystkich leków i cytochromu CYP 2D6 jest podwyższona w ciąży, natomiast cytochromu CYP 1A2 obniżona • Przepływ krwi przez nerki w ciąży jest podwyższony o 60–80%, natomiast przesączanie kłębuszkowe o prawie 50%, a reabsorpcja o ok. 20% • Eliminacja leków wydalanych przez płuca jest również podwyższona o ok. 50%

Bariera łożyskowa Czynniki determinujące przechodzenie leków przez łożysko: • masa cząsteczkowa • właściwości fizykochemiczne leku • przepływ krwi przez łożysko • metabolizm łożyskowy leku • stopień wiązania leku z białkami krwi i łożyska • procesy patologiczne w obrębie łożyska

Pojęcie teratogenu Czynnik zewnętrzny, który oddziałując na tkanki we wczesnym okresie rozwoju powoduje powstawanie odchyleń przekraczających granicę osobniczych zmienności fenotypowych lub defektów czynności metabolicznych definicja Landauera z 1972 roku

Okresy życia płodowego • Stadium blastocysty (do 16. dnia od zapłodnienia) • Organogeneza (od 17. do 60. dnia) • Histogeneza i dojrzewanie funkcjonalne (od 60. dnia do porodu)

Rodzaje uszkodzeń płodu • gametopatie (są wynikiem uszkodzeń gamet przed zapłodnieniem, następstwem są aberracje chromosomalne) • blastopatie (może nastąpić obumarcie embrionu lub prawidłowy rozwój, wyjątek stanowi etanol – może pozostawić trwałe następstwa) • embriopatie ( wrodzone wady rozwojowe) • fetopatie (uszkodzenie narządów, ale nie ich wadliwe wykształcenie)

Siła i skutki działania leku na płód zależą od: • Stężenia leku w tkankach płodu • Stężenia leku w krwioobiegu matki • Szybkości przenikania leku do krwioobiegu płodu • Czasu kontaktu leku z tkankami płodu • Dystrybucji leku w tkankach płodu • Metabolizmu leku u matki i płodu • Eliminacji leku z tkanek płodowych • Okresu rozwoju od chwili zapłodnienia

Krytyczne okresy teratogennego działania leków w ciąży

Klasyfikacja leków wg FDA pod względem ich stosowania u kobiet w ciąży • Kategoria A • Kategoria B • Kategoria C • Kategoria D • Kategoria X

Kategoria A • Kontrolowane badania kliniczne u kobiet w ciąży nie wykazały działania teratogennego leku. • Lek bezpieczny w okresie ciąży.

Kategoria B • Badania doświadczalne na zwierzętach nie wykazały ryzyka działania teratogennego leku. • Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.

Kategoria C • Badania doświadczalne na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub embriotoksyczne leku. • Brak potwierdzenia na podstawie kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. • Lek może być stosowany u kobiet w ciąży tylko wówczas, gdy korzyści z jego podania przewyższają ryzyko niekorzystnego wpływu na płód.

Kategoria D • Występuje potwierdzone ryzyko działania teratogennego na płód ludzki. • Lek może być stosowany tylko w stanach zagrożenia życia matki w sytuacji, gdy nie ma alternatywnych leków z wyżej wymienionych kategorii lub gdy leki te są nieskuteczne.

Kategoria X • Lek o wysokim ryzyku działania teratogennego. • Stopień ryzyka zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści ze stosowania leku. • Lek bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet w ciąży.

Leki o szczególnie wysokim ryzyku działania teratogennego • leki cytotoksyczne • leki przeciwpadaczkowe • doustne leki przeciwcukrzycowe • doustne leki przeciwkrzepliwe • retinoidy • tyreostatyki • metale ciężkie

Leki najczęściej stosowane w okresie ciąży • NLPZ • antybiotyki • leki hipotensyjne • leki przeciwcukrzycowe • leki przeciwkrzepliwe • leki przeciwpadaczkowe

Możliwe niepożądane działania NLPZ u kobiet w ciąży: • zmniejszenie przepływu łożyskowego • zmniejszenie wytwarzania płynu owodniowego • upośledzenie czynności nerek płodu • przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego płodu • zahamowanie czynności płytek krwi • zahamowanie czynności porodowej

cd. NLPZ u kobiet w ciąży Paracetamol – lek z wyboru • ośrodkowy mechanizm działania – brak hamowania syntezy PG na obwodzie • kategoria B wg FDA (z dodatkiem kofeiny - kategoria C) • dozwolony we wszystkich trymestrach ciąży • względnie bezpieczny, jeśli jest stosowany przez krótki okres w dawkach terapeutycznych • UWAGA na działanie nefrotoksyczne i hepatotoksyczne

cd. NLPZ u kobiet w ciąży Kwas acetylosalicylowy • standardowy teratogen dla zwierząt – nie udowodniono takiego działania u płodów ludzkich • stosowany w dawkach wyższych niż antyagregacyjne stwarza wysokie ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza w III trymestrze i okresie okołoporodowym • kategoria C wg FDA • w III trymestrze i okresie okołoporodowym – kategoria D

cd. NLPZ u kobiet w ciąży Kategoria C wg FDA • Naproksen • Diklofenak (kat D w III trymestrze) • Ketoprofen (kat D w III trymestrze) • Indometacyna (kategoria D jeśli stosowana dłużej niż 48 godzin, po 34 tygodniu ciąży lub w okresie okołoporodowym) Kategoria D wg FDA • Ibuprofen • Fenylbutazon (?) • Metamizol (?)

Pytanie: Do której kategorii pod względem stosowania w ciąży wg FDA należy Paracetamol i Diklofenak?

Antybiotyki z wyboru u kobiet w ciąży • Penicyliny • Cefalosporyny (zwłaszcza I i II generacji) • Makrolidy: erytromycyna, azytromycyna – kat B (z wyjątkiem klarytromycyny – kat C)

Antybiotyki przeciwwskazane w okresie ciąży • Fluorochinolony • Tetracykliny • Aminoglikozydy • Sulfonamidy • Nitrofurantoina (nie stosować w I trymestrze oraz krótko przed rozwiązaniem) • Metronidazol (nie stosować w I trymestrze) • Kotrimoksazol (nie stosować w I trymestrze oraz krótko przed rozwiązaniem) • Chloramfenikol

Fluorochinolony • Ryzyko wystąpienia zaburzeń rozwoju chrząstek wzrostowych • Ryzyko wystąpienia artropatii

Tetracykliny • Hipoplazja układu kostnego • Zaburzenia wzrostu kości • Niedorozwój i przebarwienia szkliwa zębów • Uszkodzenie wątroby płodu – żółtaczka jąder podkorowych mózgu • Zwiększenie ryzyka wystąpienia stłuszczenia wątroby i uszkodzenia nerek u ciężarnych

Aminoglikozydy • Ryzyko uszkodzenia ucha wewnętrznego płodu

Sulfonamidy • Wypieranie bilirubiny z połączeń z białkami →nasilenie żółtaczki jąder podkorowych mózgu

Nitrofurantoina • Niedokrwistość hemolityczna u noworodka ze względu na niedojrzałość układu enzymatycznego wątroby

Metronidazol • przeciwwskazany w I trymestrze ciąży (ryzyko uszkodzenia OUN i układu krwiotwórczego, zaburzenia czynności żołądka i jelit u płodu) • bezpieczniejsze jest stosowanie miejscowo działających preparatów

Chloramfenikol • aplazja szpiku u płodu • zapaść sercowo-naczyniowa (zespół szarego dziecka) u noworodka

Pytanie: Czy będziemy leczyć bezobjawowy bakteriomocz u kobiety ciężarnej?

Bezobjawowy bakteriomocz lub zakażenie pęcherza moczowego u kobiet w ciąży: Leki przeciwbakteryjne I rzutu amoksycylina 500 mg p.o. 2 x dz 5-7 dni amoksycylina/kwas klawulanowy 500 mg/125 mg p.o. 2 x dz. 3-7 dni cefaleksyna 500mg p.o. 2 x dz. 3-7 dni cefuroksym 250 mg p.o.2 x dz. 3-7 dni nitrofurantoina 100 mg p.o. 4 x dz. 5-7 dni Leki przeciwbakteryjne II rzutu fosfomycyna 3 g p.o. w pojedynczej dawce rozpuszczonej w 100 ml wody ww leki kat. B

Odmiedniczkowe zapalenie nerek u kobiet w ciąży: Antybiotyk przez 14 dni: • amoksycylina z kwasem klawulanowym • cefuroksym • ceftriakson (nie należy zalecać nitrofurantoiny – do stosowania tylko w zapaleniu dolnych dróg moczowych) Rozważyć podaż antybiotyku dożylnie Wykonać posiew moczu Rozważyć hospitalizację W razie potrzeby nawodnić chorą

Nadciśnienie tętnicze w ciąży • W przypadku nadciśnienia tętniczego przewlekłego odstawiamy leki taratogenne w okresie planowania ciąży (ACE inhibitory, sartany, diuretyki) • U kobiet w ciąży z BP wynoszącym 140–149 lub 90–95 mm Hg należy zalecić zmodyfikowane postępowanie niefarmakologiczne • W nadciśnieniu wywołanym ciążą (z białkomoczem lub bez niego) farmakoterapia jest wskazana, jeżeli BP wynosi ≥ 140/90 mm Hg • W nadciśnieniu stwierdzanym przed ciążą farmakoterapia jest wskazana, jeżeli BP jest ≥ 150/95 mm Hg • Wartości SBP ≥ 170 mm Hg lub DBP ≥ 110 mm Hg, należy to traktować jako wskazanie do hospitalizacji

Nadciśnienie tętnicze w ciąży doustnie: Leki I rzutu: • metyldopa 250 mg 1-3 x dz. • labetalol • antagoniści wapnia (nifedypina i werapamil) Leki II rzutu: można rozważyć metoprolol

Nadciśnienie tętnicze w ciąży - sytuacja zagrożenia życia • metyldopa (p.o.) 500mg 4 x dz. • nifedypina (p.o.) • labetalol (i.v) • urapidyl (i.v.) 25 mg max 100 mg/d.

Stan przedrzucawkowy z obrzękiem płuc: - nitrogliceryna we wlewie i.v. 0.75 – 8 mg/h Przełom nadciśnieniowy: • nitroprusydku sodu we wlewie i.v. 0,5–10 μg/kg/min (przedłużone podawanie nitroprusydku sodu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zatrucia cyjankami płodu)

Cukrzyca w ciąży • podczas ciąży wizyty u diabetologa powinny odbywać się co 2–3 tygodnie, co jest spowodowane między innymi zmieniającym się zapotrzebowaniem na insulinę oraz koniecznością monitorowania masy ciała, czynności nerek, narządu wzroku i wartości ciśnienia tętniczego.

Insulinoterapia w ciąży – zalecenia PTD • intensywna metodą wielokrotnych wstrzyknięć • metodą ciągłego podskórnego wlewu insuliny (CSII – continuous subcutaneous insulin infusion) • insuliny ludzkie krótkodziałające • szybkodziałające analogi insulin • pokrycie podstawowego zapotrzebowania – jedynie ludzka insulina NPH • analogi długodziałające – bezpieczeństwo w ciąży nieznane • HbA1c ≤ 6,1% - oznaczana co najmniej raz na 6 tygodni

Noworodki matek chorych na cukrzycę są zagrożone: • Wystąpieniem makrosomii • Urazami okołoporodowymi (np. dystocją barku) • Wyższym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii, hipokalcemii, hiperbilirubinemii • Zespołem niewydolności oddechowej • Czerwienicą • Wtórną otyłością • Cukrzycą typu 2

Pytanie: Czy zastosujesz u kobiety ciężarnej insulinę glarginę?

Leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w ciąży • Heparyna, zarówno HNF jak i HDcz (kat. C wg FDA) , nie przechodzi przez łożysko, może powodować jednak rozwój osteoporozy oraz wystąpienie trombocytopenii u matek • Wykazano związek między stosowaniem heparyny a podwyższonym ryzykiem krwawień okołoporodowych • Doustne leki przeciwzakrzepowe (acenokumarol, warfaryna) są teratogenne, kat X wg FDA , szczególnie jeżeli zastosowane zostały pomiędzy 6. a 9. tyg. ciąży (hipoplazja nosa oraz zaburzenia rozwoju kostnego) • Z powodu wylewów do OUN stosowane podczas II i III trymestru mogą stać się przyczyną ślepoty i głuchoty płodu oraz małogłowia, wodogłowia, czy atrofii nerwu wzrokowego. Stosowanie tych leków 2–4 tyg. przed porodem grozi okołoporodowymi krwawieniami u dziecka • Dopuszczalne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych między 14. a 34. tygodniem ciąży ???

Leki przeciwpadaczkowe • Badania wskazują, że ryzyko wystąpienia poważnych wad u płodu wynosi około 3% w przypadku monoterapii i wzrasta do około 17% w przypadku stosowania dwóch lub więcej preparatów • Konieczność stosowania najniższej skutecznej dawki wyłącznie w monoterapii • Wysokie ryzyko działania teratogennego: fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy • Lek z wyboru – lamotrygina? (obserwacje na podstawie małych liczebności prób)

cd. Leki przeciwpadaczkowe • fenytoina –rozszczep wargi i/lub podniebienia • kwas walproinowy – defekty cewy nerwowej • karbamazepina – rozszczep kręgosłupa i spodziectwo

OKRES LAKTACJI Okres laktacji • Współczynnik podziału mleko-osocze (M/P) • Leki o współczynniku M/P powyżej 1 – w większym stopniu przenikają do mleka i organizmu karmionego dziecka • M/P zależy od: • Rozpuszczalności leku w tłuszczach • Masy cząsteczkowej leku • Zdolności do wiązania z białkami • Dawki leku i wielokrotności jej podawania • pH surowicy i mleka matki

Leki hamujące laktację • Lewodopa • Pirydoksyna • Doustne środki antykoncepcyjne • Atropina • Bromokryptyna • Kalcytonina • Kodeina • Leki moczopędne

Leki nasilające laktację • Metoklopramid • Cymetydyna • Teofilina • Amfetamina • pochodne fenotiazyny • Haloperidol • Imipramina • α-metyldopa

WIEK ROZWOJOWY Odrębności farmakokinetyki w wieku rozwojowym • w zakresie wchłaniania (zmiany perystaltyki, zmiany pH soku żołądkowego, różnice anatomiczne i fizjologiczne przewodu pokarmowego, wchłanianie przez skórę) • w zakresie dystrybucji (zawartość wody w organizmie, zmiany objętości dystrybucji i stężenia leku, zmiany stężenia albumin i wiązania leku z białkami, wysokie stężenie wolnych kwasów tłuszczowych i bilirubiny, bariera krew-mózg)

zakresie biotransformacji leków • Niedojrzałość niektórych układów enzymatycznych wątroby • Upośledzenie reakcji oksydacji • Upośledzenie sprzęgania z kwasem glukuronowym • Osłabienie procesów acetylacji i sprzęgania z glicyną • w zakresie eliminacji (zmiany czynności wątroby, zmiany klirensu nerkowego)

Lek. Melania Mikołajczyk