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Ronaldo A. Kairalla

Utilização de imunossupressores e agentes biológicos nas pneumopatias intersticiais associadas às colagenoses. Ronaldo A. Kairalla. Disciplina de Pneumologia - InCor Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Brasil Núcleo de Tórax – Hospital Sírio Libanês.

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  1. Utilização de imunossupressores e agentes biológicos nas pneumopatias intersticiais associadas às colagenoses. Ronaldo A. Kairalla Disciplina de Pneumologia - InCor Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Brasil Núcleo de Tórax – Hospital Sírio Libanês SBPT - 11º Curso Nacional de Atualização em Pneumologia 19 a 21 de Abril de 2012, Rio de Janeiro

  2. Sem conflito de interesses Ronaldo A. Kairalla Disciplina de Pneumologia - InCor Facuildade de Medicina da Universidade de São Paulo - Brasil

  3. DIP em ColagenosesImunossupressores • Azatioprina: ES, PM/ASS. SS, AR • Ciclofosfamida: ES, LES, PM/ASS • Micofenolato: ES, PM/ASS • Metotrexate: AR, ES • Ciclosporina-Tacrolimus: PM/ASS

  4. DIP em ColagenosesImunossupressores • Quando são utilizados? • Poupadores de corticóide • Doenças resistentes • Pneumologista: • Indicações • Manejo das drogas • Efeitos colaterais • Pneumopatia secundária

  5. DIP em ColagenosesImunossupressores • Azatioprina • Análogo da purina • Metabol. hepática e hemáceas - 6-mercatopurina (ativo) • Enzima - tiopurina metiltransferase (TPMT) • Deficiência da TPMT > risco de toxicidade (1:300) • Dose: 50 mg/dia (início) – 2 a 3 mg/Kg/dia • Toxicidade: hepática, GI, hemato, infecções • Monitorização: enzimas hepática e hemograma, cada 2 semanas no 1O mes, a seguir mensal. Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

  6. DIP em ColagenosesImunossupressores • Ciclofosfamida • Alquilante sintético • Metabolização hepática e renal • Dose • Oral: 2 mg/Kg/dia (pela manhã) • EV: 750 mg/m2 (início) até 1g/m2 (hidratação prévia) • Toxicidade: bexiga, hemato, infertilidade, infecções oportunistas (P. carinii),, cancer? • Monitorização: hemograma frequente (leuco ~ 3500), urina 1, função renal. Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

  7. DIP em ColagenosesImunossupressores • Micofenolato • Inibidor da via das purinas • Metabolização intestinal Ácido Micofenólico (ativo) • Dose • MMF: 1,5 a 3 g/dia, em 2 doses • MMF entérico: 1080 a 2160 mg/dia, em 2 doses • Toxicidade: GI, hemato, infecções oportunistas, cancer? - melhor tolerado • Monitorização: hemograma frequente, função renal Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

  8. DIP em ColagenosesImunossupressores • Metotrexato • Análogo do ácido fólico • Metabolização hepática – ativo por 7 dias • Dose: 7,5 mg/semanal (início), 25 mg/semanal (máx) • Ácido fólico: 1 mg/dia ou 5 mg no dia seguinte. • Toxicidade: GI, hepática, hemato, pulmonar, • Monitorização: enzimas hepática, função renal, hemograma Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

  9. Miopatias InflamatóriasTratamento

  10. Miopatias InflamatóriasTratamento • Não há estudos prospectivos randomizados • Maioria dos pacientes - corticosteróides como droga inicial • 50% resposta (Schwarz MI et al. Medicine 1976) • Azatioprina – associada ao CE – melhor (Bunch TW. ArthritisRheum. 1981) • Ciclofosfamida – opção para azatioprina • Ciclosporina – resistênca • Metotrexate – pouco utilizado Fathi. SeminRespirCritCareMed 2007. Kalluri. ClinChestMed, 2010

  11. Miopatias InflamatóriasTratamento - CE + Azatioprina 16/08/2009 17/02/2010

  12. Miopatias InflamatóriasTratamento - CE + Azatioprina 06/09 12/09 04/10 08/10 CVF(L) 0,66 1,31 1,93 2,16 VEF1 (L) 0,55 1,03 1,5 1,74 CPT (L) 1,88 2,45 3,07 DCO 5,1 6,7 7,0

  13. Miopatias InflamatóriasTratamento - Ciclofosfamida • 17 pacientes – refratáriosouagressiva • Ciclo (300–800 mg/m2) + Pred • Melhora em 11 • Bem tolerado Yamasakiet al. Rheumatol, 2007.

  14. Miopatias InflamatóriasTratamento - Ciclofosfamida

  15. Miopatias InflamatóriasTratamento Evolução longo prazo 1995 2008

  16. Ciclosporina DIP refratária – PM (ASS) Kotani et al. Clin Rheumatol, 2011

  17. Miopatias InflamatóriasTratamento - Tacrolimus TACROLIMUS TREATMENT OF ANTISYNTHETASE-ASSOCIATED ILD • 15 pacientes – 2 < 3 meses (excluídos) • refratáriosouagressiva • Tacrolimus 2x/dia (0.075 mg/kg) • conc. plasmática de 5–20 ng/mL Wilkeset al. ArthritisRheum, 2005.

  18. Miopatias InflamatóriasTratamento - Tacrolimus TACROLIMUS TREATMENT OF ANTISYNTHETASE-ASSOCIATED ILD Wilkeset al. ArthritisRheum, 2005.

  19. Micofenolato DIP – PM (ASS) • 4 pacientes – substituindo prednisona Morganroth et al. Arthritis Care Res, 2011

  20. Miopatias InflamatóriasTratamento Kalluri. ClinChestMed, 2010

  21. Miopatias InflamatóriasTratamento • Habitualmente boa resposta • Pode ser demorada – insistir no tratamento – 2 anos • Nos casos sugestivos de Pneumonia em Organização – CE • NSIP – associar imunossupressor (Aza ou Micofenolato) • Falência –ciclosporinaou tacrolimus • Pneumonite Aguda – • pulsoterapiametilpred. – Imunoglobulina e plasmaferese Fathi. SeminRespirCritCareMed 2007. Kalluri. ClinChestMed, 2010

  22. Síndrome de SjogrenTratamento

  23. Síndrome de SjogrenTratamento Azatiopriona • Poucos estudos controlados • Avaliar progressão das alterações pulmonares para tratar • Habitualmente CE + IS • Azatioprina é o mais utilizado • Deheinzelinet al. Am J RespirCritCareMed, 1996

  24. Síndrome de SjogrenTratamento Parambilet al. Chest, 2006

  25. Síndrome de SjogrenTratamento • Evolução a Longo Prazo sem Tratamento Davidson et al. Ann Rheum Dis, 2000.

  26. Síndrome de SjogrenTratamento • Pacientes assintomáticos, com alteração tomográfica: avaliação cada 6 a 12 meses • Pacientes sintomáticos com progressão: iniciar tratamento – CE + IS • Hiperplasia nodular linfóide: geralmente não necessita de tratamento • Iniciado tratamento manter por 1 a 2 anos, caso haja resposta Carvalho et al. UpToDate, 2011.

  27. LESTratamento • Pneumonia Intersticial Aguda • Metilprednisolona • Pulso de Ciclofosfamida • Micofenolato • Kamen & Strange. ClinChestMed, 2010

  28. LESTratamento • ShrinkingLung • Corticóide • Imunossupressor • Graus variados de resposta • Kamen & Strange. ClinChestMed, 2010

  29. Dificuldades na avaliação de tratamento Evolução lenta na maior parte dos casos Mortalidade baixa Pacientes podem ficar estáveis por vários anos Resultados conflitantes Poucos estudos a longo prazo > 1 ano Subpopulações diferentes? Esclerodermia Tratamento

  30. Esclerodermia Tratamento • Steen VD. Arthritis Rheum, 1994.

  31. Esclerodermia Tratamento Ciclofosfamida Latsi et al. CurrOpinRheumatol, 2003.

  32. Esclerodermia Tratamento 158 pacientes 79 Ciclo oral 2 mg/Kg/dia 79 placebo Seguimento 1 ano Ganho de 2,5% CVF DCO – não houve Ciclofosfamida Tashkin, et al. NEJM, 2006

  33. Esclerodermia Tratamento 45 pacientes 22 Ciclo mensal 600mg/m2 (6 meses) + Aza 2,5 mg/Kg (6 meses) 23 placebo Tendência de melhora da CVF • Ciclofosfamida EV seguida de Azatioprina Hoyles, et al. Arthr & Rheum, 2006

  34. Esclerodermia Tratamento 145 pacientes iniciais 57 Ciclo oral 2 mg/Kg 56 placebo Tratamento 1 ano Seguimento 2 anos Perda do ganho após 1 ano • Ciclofosfamida Tashkin, et al. Am J RespCrit Care Med, 2007

  35. Esclerodermia Tratamento 18 pacientes 9 Ciclo 1g/m2 9 Ciclo 1g/m2 + Prednisona (60-10 mg/Kg/dia) Tratamento por 1 ano Seguimento 3 anos: sem diferença na mortalidade • NSIP biópsia pulmonar: • Ciclofosfamida x ciclofosfamida + prednisona Domiciano et al. ClinRheumatol, 2010.

  36. Esclerodermia Tratamento Seguimento 3 anos: sem diferença na função pulmonar Corticóide beneficia somente a lesão cutânea • NSIP biópsia pulmonar: • Ciclofosfamida x ciclofosfamida + prednisona Domiciano et al. ClinRheumatol, 2010.

  37. Esclerodermia Tratamento • Ciclofosfamida: metanálise (estudos controlados) Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.

  38. Esclerodermia Tratamento • Ciclofosfamida: metanálise (estudos observacionais) Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.

  39. Esclerodermia Tratamento • Ciclofosfamida - metanálise • Os autores concluem que o ganho é pequeno • Não são incluídos pacientes em progressão • Benefício indefinido Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.

  40. Esclerodermia Tratamento 13 pacientes: MicofenolatoMofetil 1g/dia Resposta positiva para CVF, mas não para DCO • Micofenolato Mofetil Gerbino et al. Chest, 2008.

  41. Esclerodermia Tratamento 17 pacientes: MicofenolatoMofetil 1g/dia Estabilização: Função Pulmonar e TC • Micofenolato Mofetil Zamora et al. Respir Med, 2008.

  42. Micofenolato DIP - ES • 14 pacientes – com tratamentos prévios CYC, AZA Simeón-Aznar et al. Clin Rheumatol, 2011

  43. Esclerodermia Tratamento 150 pacientes – 12 centros MMF x Ciclofosfamida oral 2 anos MMF x 1 ano CCF + 1 ano placebo Objetivo primário: CVF em 2 anos

  44. Esclerodermia Tratamento Quando Tratar? • Deteriorização nos últimos 6-12 meses – PFP/TC • Doença extensa (PFP/TC) • Duração da doença < 5 anos • Scl-70 + • Vidro-fosco na TC – “NSIP” • Envolvimento cutâneo difuso? Latsi et al. Curr Opin Rheumatol, 2003.

  45. Esclerodermia Tratamento Conclusão Não são todos pacientes com envolvimento pulmonar que necessitam tratamento Período de observação inicial Ciclofosfamida pode ser benéfica em um subgrupo Micofenolato Mofetil parece ser eficaz

  46. Artrite ReumatóideTratamento Doença Intersticial • Não há estudos controlados • Evolução progressiva – UIP?? • Independente da doença sistêmica? • Relevância do tabagismo!! • Habitualmente são tratados: • Progressão clínica-funcional • Corticóide + IS • Pouca resposta – exceção BOOP Antin-Ozerkiset al. ClinChestMed, 2010

  47. Artrite ReumatóideTratamento • 6 meses de seguimento com CE + IS Rojas-Serrano et al. Reumatol Clin. 2012

  48. Agentes Biológicos • Drogasdesenvolvidasparaagir num objetivoespecíficodacascatainflamatória/imunológica • Váriosmedicamentossurgiramnosúltimosanos, resultando num marcopara o tratamento das DTC • Atualmenteestãoaprovados 2 grupos: • Inibidores de Citoquinas: fator de necrosetumoral(TNF), Interleucinas (IL-1 and IL-6) • Inibidores de Linfócitos Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011

  49. Agentes Biológicos • Inibidores de Citoquinas • Etanercept - receptor solúvel do TNF • Infliximab, Adalimumab, Golimumab e Certolizumab -anticorposmonoclonais anti-TNF • Anakinra - antagonista do receptor de IL-1 • Tocilizumab - anticorposmonoclonais anti-receptor de IL-6 • Inibidores de Linfócitos • Rituximab - anticorpo monoclonal anti-CD20 • Abatacept - agente anti- célula T (CTLA-4-Ig). Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

  50. Agentes Biológicos • Aprovados para – AR, ARJ, Psoríase, Espondiloartrites e Enfermidades Inflamatórias Intestinais. • Off-label: LES, Sjogren, Esclerodermia, Polimiosite, Vasculites... • Precauções: • Medicamentos com efeitos adversos • Ausencia de estudos controlados • Efeitos a longo prazo desconhecidos Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011 Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

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