Ronaldo Adib Kairalla GRUPO DE DOENÇAS INTERSTICIAIS DISCIPLINA DE PNEUMOLOGIA INCOR HC-FMUSP

1. ETIOLOGIA DASARCOIDOSE Ronaldo Adib Kairalla GRUPO DE DOENÇAS INTERSTICIAIS DISCIPLINA DE PNEUMOLOGIA INCOR HC-FMUSP

2. A causa da Sarcoidose provou-se indefinida até o momento. A reação granulomatosa característica sugere uma resposta a um antígeno, ou antígenos, resistente e pouco degradável, mas, com exceção do Berílio, nenhuma causa exógena foi consistentemente demonstrada. ETIOLOGIA DA SARCOIDOSEConsenso atual Taylor & Cullinan. AJRCCM, 2004.

3. Evidências da necessidade de um antígeno: Células T exibem clonalidade em relação à expressão do receptor de antígeno (TCR). Como em outras doenças antígeno desencadeadas, o TCR é liberado da superfície do linfócito T no local da doença, com um concomitante aumento da expressão de mRNA para oTCR. A resposta proliferativa e da liberação de citoquinas também é consistente com o modelo. Reação de Kveim - componente protêico é o responsável. ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Consenso atual Dubois et al. J Int Med, 2003. Moller. Proc Am Thorac Soc, 2004.

4. Predisposição genética Diferentes padrões e incidência conforme a etnia Maior incidência em familiares Alguns padrões HLA- DRB1*01 - 1*04 - proteção DRB1*03- 1*11- 1*12- 1*14- 1*15 - atividade DRB1*0301 - 1*0201 - Agudo ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Consenso atual Grunewald. Curr Opin Pulm Med, 2008. Muller-Quernheim,Clin Chest Med, 2008

5. Cromossomo 6 – braço curto ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Grunewald. Curr Opin Pulm Med, 2008.

6. Fator etiológico envolvido deve explicar as características clínicas da doença: Monofásica Curso clínico progressivo Remissão (± recorrências) ou cronificação Envolvimento de múltiplos órgãos Supressão da doença com antiinflamatórios – sem cura Resposta inflamatória típica: granulomatosa, mediada por células CD4+, expansão oligoclonal de células T específicas (receptores αß+ ou γ+), expressão de citoquinas Th1, expressão elevada de TNF. ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Mooler. Proc Am Thorac Soc, 2004.

7. Persistente, pouco degradável Microorganismos Agentes orgânicos Agentes inorgânicos ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Dubois et al. J Int Med, 2003. Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.

8. Microorganismos Aspectos Favoráveis: Variação sazonal – primavera (quadros agudos) Surtos de Sarcoidose – sugerindo um agente transmissível Sarcoidose em pulmão de receptores de órgãos de doadores com sarcoidose. Sarcoidose em pulmão de doadores normais para pacientes com sarcoidose avançada. ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Dubois et al. J Int Med, 2003.

9. Microorganismos Principais suspeitos: Micobactéria Propionibactéria Outros: Borrelia Ricketsia Clamídia Vírus: herpes, HCV ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Dubois et al. J Int Med, 2003. Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.

10. Micobactéria Apesar de antiga, essa hipótese até hoje é a mais provável. Lesão histológica semelhante Associação reconhecida de Sarcoidose e Tuberculose Apesar de não se encontrar micobactéria no granuloma Fragmentos da bactéria seria o antígeno??? ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Dubois et al. J Int Med, 2003. Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.

11. Micobactéria Estudos com PCR para ácido nuclêico não chegaram a uma conclusão, estudos positivos pouco convincentes (4 a 80%). ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Dubois et al. J Int Med, 2003.

12. Micobactéria: ACCESS realizou cultura de fragmentos de biópsia – o resultado foi semelhante aos controles ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Brown ST, et al. Chest, 2003.

13. Micobactéria Estudos proteômicos – identificação de proteínas Homogenatos de tecidos de biópsia de Sarcoidose Qual proteína: Semelhante às do reagente de Kveim Proteases resistentes e insolúveis ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Song Z et al. J Exp Med, 2005.

14. Micobactéria Soro de Sarcoidose e de controles foram utilizados para encontrar os possíveis antígenos Soro de pacientes com Sarcoidose: foi positivo em 9 of 12 (75%) tecidos de sarcoidose (150-160, 80, or 60-64 kD) Em tecidos controles 3 de 22 (14%) (62-64 kD) – não são exclusivos de Sarc. ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Song Z et al. J Exp Med, 2005.

15. Micobactéria Espectrometria de massa MALDI-TOF – identificou como umas das proteínas envolvidas a M. tuberculosis catalase–peroxidase (mKatG). Pesquisa de mKatG nos tecidos por Imunobloting com anticorpo monoclonal anti-mKatG: Sarcoidose: + em 5 de 9 (56%) Controle: + em 0 of 14 (0%) ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Song Z et al. J Exp Med, 2005.

16. Micobactéria Pesquisa de Ig mKatG no soro: Sarcoidose: + 12 de 25 (48%) Controle PPD–: 0 of 11 (0%) Controle PPD+: 4 of 10 (40%) ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Song Z et al. J Exp Med, 2005.

17. Micobactéria – Hipótese: Proteína mKatG, associada com outras proteínas do hospedeiro ou da bactéria, formariam um complexo responsável pela formação do granuloma, estimulando resposta Th1; a remissão dependeria da remoção dos antígenos ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Mooler. Proc Am Thorac Soc, 2004.

18. Propionibactéria Identificação do Propionibacterium acnes em até 78% dos pacientes com Sarcoidose - Japão Modelos experimentais - reação granulomatosa Resposta em Sarcoidose cutânea à Minociclina Frequência elevada em controles ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Qual antígeno? Song Z et al. J Exp Med, 2005.

19. Uma série de exposições ambientais já foram relacionadas à Sarcoidose: Residência rural Pólem Ambientes com fogo Mofo Ocupações: bombeiro, área da saúde Estudos isolados sem controles ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Exposições ambientais Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.

20. ACCESS – estudo caso-controle – 706 casos Agricultores Exposição a mofo Pesticida Ambientes “sujos” – com alta incidência de microorganismos Outros: ambientes escolares, jardinagem, poeiras orgânicas industriais ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Exposições ambientais Newman et al. AJRCCM, 2004. Barnard et al. J Occup Environ Med, 2005.

21. 194 pacientes Ambulatório de Sarcoidose HC-FMUSP ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Exposições ambientais

22. 194 pacientes Ambulatório de Sarcoidose HC-FMUSP ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Exposições ambientais

23. 194 pacientes Ambulatório de Sarcoidose HC-FMUSP ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Exposições ambientais • Pássaros 36% • Mofo 42% • Tintura de cabelo – 47% • Alisante de cabelo – 27% • 3 pacientes - piora das lesões couro cabeludo (eritema nodoso) com produtos para cabelo • Cabelereira – 6%

28. ?

29. Poeiras Inorgânicas: Berílio Talco Silica Zircônio ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Exposições ambientais Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.

30. Evidências confirmam a presença de antígenos desencadeantes Provavelmente vários tipos (BOOP, PH, NSIP) Importância: Afastamento da exposição Bloqueio terapêutico do antígeno envolvido Vacina?? ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Conclusões