1 / 41

Vascularites systémiques Aspects thérapeutiques

Vascularites systémiques Aspects thérapeutiques. DES Médecine Interne Pierre Duffau (MCU-PH, Sce Pr Longy). 09/11/12. Classification. ANCA+ ANCA-. PAN/HBV/HCV Cryo/HCV. granulomateuses non granulomateuses. nécrosantes non nécrosantes. Pronostic.

nash
Download Presentation

Vascularites systémiques Aspects thérapeutiques

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Vascularites systémiquesAspects thérapeutiques DES Médecine Interne Pierre Duffau (MCU-PH, Sce Pr Longy). 09/11/12 .

  2. Classification ANCA+ ANCA- PAN/HBV/HCV Cryo/HCV granulomateuses non granulomateuses nécrosantes non nécrosantes

  3. Pronostic • 1958: WG. 82% mortalité à 1 an, 89% à 2 ans. Walton EW. Br J Med, 1958. CS Endoxan • 2009: Survie à 5 ans: WG=87% Eriksson P. J Intern Med, 2009. Rituximab ... Guillevin L., Medicine 2011 Jan;90(1):19

  4. Objectifs • Traitement d’induction (=obtention rémission) • Traitement d’entretien (=maintien rémission) • Traitement des poussées • Nouveautés

  5. Traitement adapté à la sévérité • FFS (five factor score) • Age supérieur à 65 ans • Créatininémie > 145uMol/l • Atteinte digestive • Myocardiopathie spécifique • Absence d’atteinte ORL • BVAS: Birmingham vasculitis activity score

  6. Traitement standard Induction Entretien Prednisolone CYC AZA/MTX 0 3 6 9 12 15 18 24 months CYC; cyclophosphamide, AZA; azathioprine, MTX; methotrexate

  7. Induction

  8. -de leucopénie Dose cumulée plus faible CYCLOPS de Groot et al, Ann Int Med 2009

  9. Suivi médian (4,3 ans) • Plus de rechutes dans le groupe Pulse (p=0,029) • Pas de différence mortalité, morbidité, fonction rénale CYCLOPS Harper L et al, Ann Rheum Dis 2012

  10. Induction: Traitement de référence • Bolus IV de méthylprednisolone (15mg/kg/j J1, J2, J3), relais prednisone 1mk/kg/j) • Cyclophosphamide IV: 600mg/m2 (à adapter à la fonction rénale et l’âge>65 ans), dose maximale: 2g/bolus J1, J15, J30, puis 750 mg/m2, dose maximale: 1.2g/bolus, toutes les 3 semaines (minimum 3 mois soit 6 bolus, maximum 12 bolus) Mukhtyar C. Ann Rheum Dis, 2009. (recommandations de l’EULAR)

  11. Induction: Stéroides seuls dans les vascularites de bon pronostic? In CSS patients with an FFS of 0, survival was excellent, confirming the predictive value of the FFS in this disease. First-line therapy with CS achieved remission in most patients, but relapses were common, and one-third of them required additional immunosuppressive therapy. AZA or pulse CYC was fairly effective in treating CS-resistant disease or major relapses. Over the long term, most patients continued to take oral CS, which might explain the high rate of CS-related adverse events. Guillevin L. Arthritis Rheumatism, 2008. (CHUSPAN)

  12. Induction: Stéroides seuls dans les vascularites de bon pronostic? PAN: Oui Wegener: Non

  13. Induction:Place du MTX? 20-25mg/semaine De Groot K. Arthritis Rheumatism, 2005. (NORAM)

  14. Induction:Place des EP? • EP>CS pour ESRD et indépendance dialyse • Pas de =ce/survie

  15. Induction:Place des anti-TNF alpha? • CS + CYC + Etanercept vs CS + CYC + Placebo WGET.NEJM, 2005. • Infliximab • Infliximab + traitement conventionnel: 88% de rémission • Infections sévères (21%) Booth A. J Am Soc Nephrol, 2004. Place de l’infliximab dans les vascularites réfractaires Bartolucci P. Rheumatology, 2004.

  16. Induction:Place du Rituximab?

  17. Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (1) WG ou MPA sévères PR3- ou MPO- ANCA+ (n = 200) 1-3 g i.v. méthylprednisone PrednisoneRTX i.v. (375 mg/m2 x 4) CYC-PBO pour 3-6 mois PrednisoneRTX-PBO i.v. CYC (2 mg/kg p.o.) pour 3-6 mois AZA-PBO pour 12-15 mois AZA pour 12-15 mois 115 • Objectif : étude RTX versus CYC en induction de rémission des vascularites à ANCA • étude de non-infériorité • évaluation à 6 mois • critère principal de jugement : BVAS = 0 et corticothérapie = 0 • critère secondaire : BVAS = 0 et corticothérapie < 10 mg • critère d’inclusion • vascularites à ANCA sévères (BVAS > 3) – BVAS moyen = 8 • MPO+ (34 %) ou PR3+ (66 %) ACR 2009 - D’après Stone (550)

  18. Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (2) Critère principal de jugement rémission complète à 6 mois : BVAS = 0 et corticoïdes = 0 116 • Critère secondaire de jugement • rémission à 6 mois : BVAS = 0 et corticoïdes < 10 mg Stone JH.NEJM, 2010. La Lettre du Rhumatologue

  19. Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (3) – rechute 118 • Rechute sévère dans les 6 mois Stone JH.NEJM, 2010. La Lettre du Rhumatologue ACR 2009 - D’après Stone (550)

  20. Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (4) Tolérance 32,7 % d’effets indésirables dans le groupe CYC versus 19,2 % dans le groupe RTX, essentiellement liés aux leucopénies grade > 2 plus fréquentes dans le groupe CYC (n = 16) que dans le groupe RTX (n = 5) pas de différence sur infections tumeurs ! 119 • RTX non inférieur à CYC p.o. dans l’induction de la rémission des vascularites à ANCA sévères • Pas de différence dans les sous-groupes avec atteinte rénale sévère ou hémorragie intra-alvéolaire • RTX : meilleur profil de tolérance que le CYC Stone JH.NEJM, 2010. La Lettre du Rhumatologue ACR 2009 - D’après Stone (550)

  21. Rituximab dans les vascularites à ANCA. RITUXVAS (1) Étude de supériorité du RTX versus CYC dans le traitement d’induction des vascularites à ANCA (Jones et al. NEJM 2010) CYC 2 x 15 mg/kg + RTX 4 x 375 mg/m² (n = 33) R CYC 6-10 x 15 mg/kg (n = 11) 126 • Critère d’inclusion : vascularites à ANCA de diagnostic récent, avecune atteinte rénale active (biopsie avec glomérulonéphrite nécrosanteet/ou hématurie +) • Patients • 68 ans, 50 % de Wegener et 50 % de polyangéite microscopique,BVAS 18 • PR3-ANCA 57 %, MPO-ANCA 43 % • Débit de filtration glomérulaire 18 ml/mn, avec 20 % en dialyse • Critère principal de jugement : rémission persistante (BVAS 0 à 6 moiset persistant sur 6 mois) et effets indésirables sévères évalués à 2 ans ACR 2010 - D’après Jones (676)

  22. Rituximab dans les vascularites à ANCA. RITUXVAS (2) Résultats Rémission persistante RTX 76 % versus CYC 82 % (NS) Taux de rechutes dans les 2 groupes RTX 21 % versus CYC 18 % (p = 1,00) Amélioration du DFG RTX  20 ml/mn/m² et CYC  16 ml/mn/m² Insuffisance rénale terminale RTX 6 % versus CYC 0 % (p = 0,57) Tolérance respective des traitements effets indésirables sévères : 61 % RTX versus 36 % CYC (IRR = 1,16 ; IC95 : 0,64-2,22 ; p = 0,64) décès : RTX 18 % versus CYC 27 % (NS) 127 • Dans cette indication, la supériorité du RTX n’est pas démontrée mais les profils d’efficacité et de tolérance à 2 ans sont comparables à ceux du CYC ACR 2010 - D’après Jones (676)

  23. Entretien

  24. Entretien: traitement de référence • Azathioprine: • 2 mg/kg/j. 12 mois à compter de la rémission • puis 1.5 mg/kg/j pendant…. 5 ans? • intolérance • que faire en cas de rechutes?

  25. Entretien: place du MTX? • MTX (7.5 mg/s à 20mg/s à 8s) vs LEF (100mg/j/3j. 20mg/j/4s. 30mg/J/2ans) Arrêt de l’essai dans le bras MTX pour rechutes précoces Metzler C. Rheumatology, 2007. • MTX (0.3 mg/kg/s) vs AZA (2mg/kg/j) pendant 12 mois Pas de différence pour ES (décès, arrêt du traitement) Pas de différence pour le taux de rechutes à 12 mois ES (56% MTX vs 46% AZA) Pagnoux C. N Eng J Med, 2008.

  26. Entretien: place du MMF? Plusieurs essais ouverts suggèrent l’efficacité du MMF dans le maintien de la rémission Hiemstra TF. Nephron Clin Prat, 2007. Mycophenolate Mofetil vs Azathioprine for Remission Maintenance in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2010;304(21):2381-2388. • MMF (2g/j) vs AZA (2mg/kg/j) • Rechutes: MMF 55% vs AZA 38% • ES: pas de différence

  27. Rituximab et maintien de la rémission B C A Smith RM. Arthtritis Rheum,Nov 2012 A: Induction par ritux (n=28) B: Induction par ritux puis entretien ritux (1gr/6mois/2ans) (n=45) C: Patients A en rechute puis entretien (n=19)

  28. La réponse au rituximab dans les vascularites à ANCA est stable sur le long terme (1) Les études RAVE et RITUXVAS ont démontré l’efficacité du rituximab dans les vascularites à ANCA Objectif de cette nouvelle étude : identifier le type de réponse et de rechute après un traitement par rituximab identifier les marqueurs biologiques prédictifs d’une rechute Étude ouverte et prospective chez des patients atteints d’une vascularite sévère (n = 23) résistante au cyclophosphamide (ou contre-indication) • BVAS 3.0 • VDI • CRP Retraitement à la suite d’un diagnostic clinique de rechute 60 mg/j 30 mg/j M15 • M6 • Réponse : • Complète : BVAS = 0 • Partielle : BVAS < 50 % • Réduction des doses de corticoïdes ou d’immunosuppresseurs M9 M12 M3 J1 J15 Prednisolone Rituximab Méthylprednisolone EULAR 2011 - D’après Dass S. et al., abstract OP0049, actualisé

  29. La réponse au rituximab dans les vascularites à ANCA est stable sur le long terme (2) Taux de rémission après chaque cycle Délai de rechute Non Délai moyen avant rechute Complète Partielle 100 90 Cycle 1 : 82 semainesCycle 2 : 76 semainesCycle 3 : 92 semaines 80 80 70 60 60 50 p = 0,376 Patients sans rechute (%) Patients (%) 40 40 30 20 20 10 0 0 Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 Semaines post-RTX 0 50 100 150 120 (n = 16) (n = 13) (n = 23) • Diminution du BVAS de 9,9 à 1,2 à la 26e semaine post-RTX • Réponse prolongée, souvent beaucoup plus que 24 semaines • Rechute moins sévère que la présentation initiale et avec une bonne réponse au nouveau traitement • Pas d’aggravation des lésions séquellaires avec ce traitement instauré en cas de rechute • Pas d’identification de biomarqueurs permettant de prédire la réponse ou la rechute EULAR 2011 - D’après Dass S. et al., abstract OP0049, actualisé

  30. Rechutes

  31. Rechutes: PEC mal codifiée • Corticothérapie • CYC • EP • MMF • LEF • IgIV • Infliximab • Rituximab WG: Penser au Bactrim (diminution du portage de Staph Aureus, mais pas de preuve sur la prévention des rechutes))

  32. Protocole MAINRITSAN - Etude phase II prospective, randomisée, multicentrique, ouverte avec 2 groupes parallèles évaluant le Rituximab pour maintenir la rémission des patients atteints de vascularites à ANCA après une 1ère poussée ou une rechute  Traitement conventionnel pour obtenir la rémission (corticoïdes et cyclophosphamide)  Randomisation pour recevoir pendant 18 mois: - soit du Rituximab 500 mg J1 et J15, puis une inj systématique tous les 6 mois avec 5 perfusions au total - soit azathioprine 2mg/kg/j

  33. IgIV/6mois chez patients en rechutes Martinez V. Arthritis Rheum, 2008.

  34. Etude RATTRAP - Essai prospectif multicentrique randomisé - 21 patients avec maladie de Wegener, âge moyen 52 ans en rechute ou en échec sous corticoïdes et immunosuppresseurs Rituximab n=10 Infliximab =11  pas été mis en évidence de différence significative au mois 12 pour le taux des ANCA, le nombre de rémissions complètes ou partielles et le nombre d'échecs de traitement  2 décès, un en rapport avec une aspergillose invasive sous infliximab, et un d'une mort subite sous rituximab Guillevin L. ACR 2008; Abstract 1873

  35. REMAIN Protocole EUVAS - coordonné en France par le GFEV (promotion CHRU Lille) Granulomatose de Wegener (formes systémiques), polyangéite microscopique, glomérulonéphrite pauci-immune avec anticorps anti-MPO : traitement d'attaque par cyclophosphamide et corticoïdes (maxi 12 mois), puis comparaison d'un traitement d'entretien par azathioprine (Imurel) "court" (arrêt entre le 21 et 27 mois après le diagnostic) versus "long" (arrêt entre 48 et 54 mois après le diagnostic). Inclusions closes

  36. PAN -VHB, PAN-VIH Corticothérapie courte (- de deux semaines) Echanges plamsatiques combinés traitement anti-viral Cryoglobulinémie-VHC Traitement antiviral +/- Corticothérapie faible dose Rituximab (protocole lymphome) Echanges plasmatiques +/- Anti-IL2????

  37. Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (1)Schéma général Étude de phase III Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance du rituximab (RTX) [groupe B] en comparaison avec le meilleur traitement (groupe A) actuellement disponible pour des patients atteints d’une cryoglobulinémie mixte secondaire ou non à une hépatite C et présentant : une glomérulonéphrite active des ulcères cutanés une neuropathie périphérique Critères d’inclusion : échec, contre-indication ou mauvaise tolérance du traitement antiviral (interféron + ribavirine) chez les patients atteints d’une hépatite C Critère principal d’évaluation : maintien thérapeutique : RTX vs traitement conventionnel 93 % des patients étaient atteints d’une hépatite C Groupe A (n = 29) R Groupe B (n = 28) EULAR 2010 - D’après de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé

  38. Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (2) Résultats Maladies auto-immunes : cryoglobulinémie Maintien du traitement : A vs B (RTX) 100 80 RTX (B) 60 À M6 71 vs 3 % Survie (%) À M24 61 vs 3 % p < 0,0001 40 Traitement conventionnel (A) 20 0 0 120 240 360 480 600 720 840 Jours Efficacité globale du RTX (B + A>B) Réponse clinique chez 34/51 patients : - néphrite : 10/15 - ulcères cutanés : 7/7 - neuropathie périphérique : 17/29 EULAR 2010 - D’après de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé

  39. Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (3)Résultats Délai de rechute sous RTX Tolérance 100 Répondeurs RTX (B + A>B) n = 36 80 65 % 60 Survie (%) 50 % 40 20 0 12 mois 22 mois • RTX est plus efficace qu’un traitement conventionnel sur l’atteinte rénale, cutanée et neurologique • Pas de problème de tolérance majeur • Changement rapide pour RTX EULAR 2010 - D’après de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé

  40. Conclusion D Rituximab: en induction et maintien

More Related