AKCİĞER KANSERİ 2006

1. AKCİĞER KANSERİ 2006 • Epidemiyoloji : Kadın ve akciğer kanseri • Evre IIIA cN2 KHDAK’ li hastalarda neoadjuvan tedavi sonrası tekrar evreleme : • Girişimsel olmayan : BT veya PET ile ? • Girişimsel olan:Remediastinoskopi veya EUS-İİA ile ? • Kişiselleştirilmiş (Bireysel) kemoterapi

2. AKCİĞER KANSERİ 2006 • Epidemiyoloji : Kadın ve akciğer kanseri

3. Kadın ve Akciğer Kanseri : Epidemiyoloji, tümör biyolojisi,ve klinik araştırmalarda ortaya çıkan görüşler-1 Chandra P.Belani, Sherry Marts, Joan Schiller, Mark A.Socinski Lung Cancer 2007; 55: 15-23 • Seks kromozomlarının genleri farklı: Erkek : Y kromozomunda SRY geni bulunması gibi. • Fizyolojik ve endokrin fonksiyonların gelişimi içinde bunların farklı salınımı (çocukluk, gençlik , erişkin ve postmenapozal dönemlerde) • Kadınlarda erkeklere göre • vücut yağı yüzdesi daha yüksek • kas kütlesi daha düşük • kan basıncı düşük • östrojen ve progesteronlar daha yüksek • androjenler daha düşük düzeylerde Gandhi M et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004 Turgeon JL et al. Science 2004

4. Kadın ve Akciğer Kanseri • Kadınlarda üreme ile ilişkili (menstruasyon ve gebelikte) hormonal değişimler pek çok vücut sistemini etkiler, • Menapozda azalmış östrojen düzeyleri sadece overleri, uterusu ve meme’yi değil , diğer organları da (beyin, cilt, kardiyovasküler doku ve kemikleri ) etkiler, • Dolayısıyla cins araştırma planlanırken önemli bir değişken olarak yer almalı ve göz önünde tutulmalıdır. Gandhi M et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004 Turgeon JL et al. Science 2004 Chandra P.Belani, Sherry Marts, Joan Schiller, Mark A.SocinskiLung Cancer 2007; 55: 15-23

5. Akciğer Kanseri: Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri • Erkek cinsi yaygın hastalıkta kötü prognostik faktör, • Kadınlarda tanı öncesi sigara içimi ve sigara alışkanlığı süresi : sürvide belirleyici, • Ölüm riski: sigara içmiş veya halen içen kadınlarda hiç içmeyenlere göre daha yüksek, • Akciğer kanseri tanılı kadınlar hiç sigara içmemiş erkek hastalara benzer özellikte ve daha genç hastalar. Fu JB Chest 2005 O’Connell JP JCO 1986 Ferguson MK JCO 1990 Shinkai T Can Chemoth Phar 1992 Albain KS JCO 1991 Paesmans M JCO 1995 Johnson BE AJM 1988 Ebbert JO Lung Cancer 2005 Goodman MT Cancer 1990 De Perrot M JTh Card Surg 2000 Visbal AL Ann Th Surg 2004 Nordquist LT Chest 2004 Ringer G Cl Lung Cancer 2005

6. Akciğer Kanseri: Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri • Önceki dönemlerde erkek hastalar kadınlardan daha çok ( 1975 E/K= 3.65) iken, günümüzde daha az (1999 yılında E/K= 1.99), • Erkeklerde insidans azalırken kadınlarda artış devam ediyor, bu primer olarak sigara tüketimi artışı ile paralel, • Akciğer kanser ölümleri kadınlarda 1960’ lı yıllarda ( 5/100.000 ) , 2000 yılında (40/100.000 ) artıyor, • Bugün için kadınlarda kanser ölümlerinin en sık nedeni ( % 27 ) akciğer kanseri. Fu JB Chest 2005 O’Connell JP JCO 1986 Ferguson MK JCO 1990 Shinkai T Can Che Phar1992 Albain KS JCO 1991 Paesmans M JCO 1995 Johnson BE AJM 1988 Ebbert JO Lung Cancer 2005 Goodman MT Cancer 1990 De Perrot M JTh Card Surg 2000 Visbal AL Ann Th Surg 2004 Nordquist LT Chest 2004 Ringer G Cl Lung Cancer 2005

7. Akciğer Kanseri: Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri • Kadınlarda sigara içme oranları 1960’dan beri azaldı, • 2004 yılında • > 18 yaş kadınların % 19’u halen içiyor iken, • > 18 yaş erkeklerde bu oran % 23, • Adolesan dönemde sigara içimi E=K , • Genç kadınlarda sigaraya depresyon ve kilo tesir ediyor. CDC 28 May 2006,Warren CW Lancet 2006 Simantov E Arch Pediat Adolesc Med 2000,Saules KK Addict Behav 2004

8. Tablo 1A KHAK ve KHDAK’li erkek ve kadın’larda evrelere göre 5 yıllık sürvi oranları

9. Tablo 2A Skuamözhücreli karsinom ve adenokarsinom’lu hastaların cinse bağlıdağılımları

10. Tablo 2B Akciğer kanserli hastalarıncins, histolojik tipve sigaradurumlarının dağılımı ( Muscat ve Wynder)

11. Akciğer Kanseri: Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri • Sigara majör risk faktörü olmasına rağmen akciğer kanseri içenlerin sadece azında gelişiyor, • Hastaların yaklaşık % 10-15’ i hiç sigara içmeyenler, • Hiç sigara içmeyen akciğer kanserli hastalarda K/E= 3/1 • Muhtemelen sigara içen-içmeyenlerde akciğer kanserinin artmış riski ile karsinogenez metabolizmasıyla ilişkili genlerdeki genetik polimorfizm ilişkili, • Genetik yatkınlık akciğer kanserinin aile öyküsüne yönelik çalışmalardan kaynaklanıyor Visbal AL Ann Th Surg 2004, Gorlova OY Int J Cancer 2006, Thun MJ JNC Inst 1997 Stellman SD Cancer 1997, Wenzlaff AS Carsinogenesis 2005, Miller DP İnt J Cancer 2003 Wu AH Am J Epid 1996, Schwartz AG Am J Epid 1996, Matakidou A Br J Cancer 2005 Li X Lung Cancer 2005, Liu Y İnt J Cancer 2005, Xu H Hum Genet 2005 Schwartz AG AJRCCM 2006

12. Akciğer Kanseri: Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri • Pozitif aile öyküsü sigara içmeyenlerdeki risk faktörünü belirliyor (Özellikle daha genç kadınlarda adenokarsinom gelişmesinde). • Östrojen salınımı ve KHDAK sıklığı arasındaki ilişki son olarak Japonya’da sigara içmeyen kadınlarda gösterildi. • Daha genç , özellikle premenapozal kadınlar yaşlı kadınlardan daha kısa sürviye sahip bulunmuş. • SWOG çalışması: 1 yıl sürvi kadınlarda > 70 yaş ise % 34 < 45 yaş ise % 11 Visbal AL Ann Th Surg 2004, Gorlova OY Int J Cancer 2006, Thun MJ JNC Inst 1997 Stellman SD Cancer 1997, Wenzlaff AS Carsinogenesis 2005, Miller DP İnt J Cancer 2003 Wu AH Am J Epid 1996, Schwartz AG Am J Epid 1996, Matakidou A Br J Cancer 2005 Li X Lung Cancer 2005, Liu Y İnt J Cancer 2005, Xu H Hum Genet 2005 Schwartz AG AJRCCM 2006

13. Akciğer Kanseri Biyolojisinde Cins Farklılıkları • Sigaraya bağlı akciğer kanserine akciğer epitel hücrelerinde DNA ürünleri oluşması neden oluyor, • Bu ürünlerin oluşması, tümör büyümesini başlatan veya kolaylaştıran tümör supresör gen olan p53 gibi genlerde mutasyonlara yol açıyor. • PAH aktivasyonu sitokrom P450 enzimi CYP1A1 ve CYP1B1 ile katalize ve glutatyon-S transferaz (GSTs) ile inaktive edilir. • Akciğer dokusunda CYP1A1 ve CYP1B1 ekspresyonu önceden sigara içmiş ve hiç içmemişlerle halen içenler karşılaştırılırsa belirgin yüksektir. DeMarini DM Mutat Res 2004, Smith LE J Natl Cancer Inst 2000 Mollerup S İnt J Cancer 2006, Ng DP Cancer Causes Control 2005 Hung RJ Carcinogenesis 2003, Dresler CM Lung Can 2000

14. Akciğer Kanseri Biyolojisinde Cins Farklılıkları • Akciğer DNA ürün düzeyleri ile CYP1A1 düzeyleri koreledir. • Sigara içen kadın hastalarda CYP1A1 düzeyleri erkeklere göre 3.9 kat daha yüksektir. • Sigara içmeyenlerde CYP1A1 polimorfizmi artmış akciğer kanseri riski ile ilişkilidir. • Sigara öyküsünden bağımsız erkeklerle (2.36) karşılaştırıldığında kadınlarda artmış akciğer kanseri riskine (6.54) CYP1A1 ve GSTM1 ‘in değişik genotiplerinin kombinasyonu katkıda bulunur. DeMarini DM Mutat Res 2004, Smith LE J Natl Cancer Inst 2000 Mollerup S İnt J Cancer 2006, Ng DP Cancer Causes Control 2005 Hung RJ Carcinogenesis 2003, Dresler CM Lung Can 2000

15. Akciğer Kanseri Biyolojisinde Cins Farklılıkları • Akciğer kanserlerinde EGFR TK mutasyonları kadınlarda ve hiç sigara içmeyenlerde daha sıktır. • EGFR patolojik yolunda bir aşağı akım sinyal molekülü olan K-ras mutasyonları kadınlarda daha sıktir , sigara içimi ve DNA ürün düzeyleri ile belirgin ilişkilidir. • Östrojen meme ve overler gibi hormona bağımlı dokularda, alfa veya beta östrojen reseptörleri ile ilişkiye girerek target genlerin transkripsiyonunu düzenler. • Östrojen normal doku fizyolojisi için önemli olmakla birlikte, reseptör ilişkili sinyal EGFR gibi büyüme faktörlerinin salınımı ile tümörgenezisi düzenler. • Östrojen hem normal solunum fizyolojisinde , hem de KHDAK biyolojisinde rol oynar. İnvitro çalışmalar ile KHDAK hücrelerinin östrojen ve antiöstrojenlere cevabı doğrulanmıştır. Lynch TJ NEJM 2004, Hsieh RK Chest 2005, Paez JG Science 2004Sugio K BJC 2006 Nelson HH J Natl Can İnst 1999, Soung YH Virchows Arch 2005, Levin ER Mol Endoc 2005 Pietras RJ Steroids 2005, Stabile LP Cancer Res 2005, Razandi M J Biol Chem 2003 Bunone G EMBO 1996, Massaro D Am JPhys Lung Cell Mol Physiol 2005, Wu CT JTCardiovas Surg 2005

16. GÜNÜMÜZ TEDAVİSEÇENEKLERİ • Halen lokal, erken evrede KHDAK’ de tedavi cerrahi rezeksiyondur. • Kısıtlı akciğer rezervi olanlarda RT uygulanır. • Erken evrede tedavide kadın-erkek arasında farklılıklar belirgindir. • Erkeklerde RT daha sık uygulanmaktadır. • Erkeklere göre daha çok sayıda kadın hasta cerrahi için uygun olup, cerrahi tedavi sonrası sürvi kadınlarda erkeklere göre daha iyidir. Schiller JH NEJM 2002, Fossella F JCO 2003, Smit EF JCO 2003, Georgoulias V Lancet 2001, Gridelli C JCO 2003, Hoang T JCO 2005.

17. Tablo 3 Cinse bağlı tedavi modellerindeki farklılıklar

18. TEDAVİ • Akciğer kanserlerinde tümör progresyonunda anjiogenezisin rolü çok iyi anlaşılmıştır. • VEGF proanjiogenik faktörün salınımı ve yüksek mikrodamar dansitesi, metastaz ve kötü sürvi ile ilişkilidir. • VEGF inhibisyonu (Bevacizumab) yeni tümör kanlanmasına engel olmaktadır. • ECOG E4599 çalışmasında yaygın veya tekrarlayan KHDAK (skuamöz hücreli dışı )’ de: • Beva+Carbo+Paklitax grubunda (%27) Beva (-) gruba göre (%10) önemli cevap artışı (p<0.001) ve • Progresyonsuz sürede ve genel sürvide artış gösterilmiş, • Erkek olgularda + Beva tedavi ile 11.7 ay, Beva(-) 8.7 ay (p=0.001) ve • Kadınlarda her iki kolda aynı sürvi elde edilmiştir. Fontanini G Cl Can Res 1997, O’Byrne KJ BJC 2000, Willett CG Nat Med 2004, Sandler AB ASCO 2005 JCO 2005, Brahmer JR ECOG 4599 ASCO 2006 JCO 2006, Thatcher N Lancet 2005, Herbst RS INTACT 2 JCO 2004, Giaccone G INTACT 1 JCO 2004, Shepherd FA NEJM 2005, Herbst RS TRIBUTE JCO 2005, Bell DW IDEAL/INTACT JCO 2005

19. TEDAVİ EGFR inhibitörleri (Erlotinib/gefitinib) • 2. veya 3.sıra KT ile veya tek başına sürviyi arttırırlar, (özellikle kadın, japon ırk , sigara içmeyen ve adenokanserli hastalarda) • Çalışmalarda EGFR mutasyonlarının olması ile Gefitinib’e hassasiyet arasında ilişki gösterilmiş ve mutasyonlar kadın olguların %20 ‘inde, erkeklerin sadece %9’ unda mevcut bulunmuştur. Fontanini G Cl Can Res 1997, O’Byrne KJ BJC 2000, Willett CG Nat Med 2004, Sandler AB ASCO 2005 JCO 2005, Brahmer JR ECOG 4599 ASCO 2006 JCO 2006, Thatcher N Lancet 2005, Herbst RS INTACT 2 JCO 2004, Giaccone G INTACT 1 JCO 2004, Shepherd FA NEJM 2005, Herbst RS TRIBUTE JCO 2005, Bell DW IDEAL/INTACT JCO 2005

20. TEDAVİ • Paklitaksel poliglumex (PPX) • makromoleküler bir taksan, • sistemik dolaşımda stabil, tümör dokusunda birikir ve • lenfatik klirensi ve permeabiliteyi değiştirir. • KHDAK yaygın hastalıkta ve PS 2 KT görmemiş olgularda Karboplatin ile kombine veya tek ajan olarak etkinliği 800 olgu üzerinde Faz III 2 çalışmada sürvi değerlendiriliyor, PPX alan kadın olgularda sürvi daha iyi iken erkeklerde aynı bulunmuş. • Östrojen PPX’in etkinliğini ER-b salınımı olan dokulara dağılımını arttırarak sağlıyor. Singer JW J Control Release 2005, O’Byrne K EurJCan 2005, Langer CJ ASCO 2005 JCO 2005

21. TARTIŞMA • Akciğer kanseri tümör histolojisi ve biyolojisi sigara dumanı inhalasyonu ve cinsle değişebilir. • Kadın cinsiyet ve genetik hassasiyet hem sigara içen hem de içmeyen kişilerde akciğer kanseri gelişimi ile ilgili risk faktörleridir. • Akciğer tümör biyolojisindeki cinse dayalı farklılıklar göz önünde tutularak erkeklere oranla kadınlarda bazı tedaviler daha etkili olabilir . Singer JW J Control Release 2005, O’Byrne K EurJCan 2005, Langer CJ ASCO 2005 JCO 2005

22. AKCİĞER KANSERİ 2006 • Evre IIIA cN2 KHDAK’ li hastalarda neoadjuvan tedavi sonrası tekrar evreleme: • Girişimsel olmayan : BT veya PET ile ?

24. NAKT/ NAKRT • KHDAK (c N2)’ de NAKT ve sonra cerrahi tedavi ile 5 yıl sürvi : % 20-40 • İndüksiyon KT verilmemiş ise : % 5 - 20 • Operabl IIIA cN2 : İndüksiyon tedavisi ( NAKRT> NAKT) • Neoadjuvan tedavi sonrası yanıt değerlendirilmesi: nasıl yapılmalı ve hangi hastalara cerrahi tedavi ??

25. AKCİĞER KANSERİ 2006 • Girişimsel olmayan : BT veya PET ile ?

26. Evreleme • Standart yaklaşım: BT’de lenf bezi >1cm çapta ise , invaziv tekniklerle örnekler alınıp patolojik olarak bakılır, tanı konur, • BT standart olmakla beraber sensitivitesi yeterli değil, • Çap malignite yönünden kötü belirleyici, doğruluk % 60-80, • BT %21-33 oranında mediastinal malign lenf bezlerini yanlış değerlendirir, lokal ileri hastalıkta %11’i pN2 !! • Ancak BT mediastinal metastatik lenf bezlerini yaklaşık % 13 oranında belirleyemez (yanlış negatif) ve • Yaklaşık %50 oranında da yanlış değerlendirir (yanlış pozitif). Wang KP et al. Chest 1983, Line BR et al Curr Treat Options Oncol 2004 Herth F et al. Chest 2004, Yasafuku K et al. Chest 2004 Rintoul RC et al. Eur Respir J 2006., Eloubeidi MA et al. Ann Thorac Surg 2005 De Leyn et al J Clin Oncol 2006, Stamatis G et al Pneumologie 2005 Goldstraw P J Clin Oncol 2006, Bruzzi JF Lung Cancer 2006, Yamamoto Y Eur J Nucl Med Imagıng 2006

27. NEOADJUVAN TEDAVİ SONRASIKISA SÜREDE RESTAGİNG-1 • Amaç:KHDAK’ li hastalarda tedaviye cevabın erken değerlendirilmesinde tedavinin ilk ayı içinde yapılan “kısa zamanlı” BT ölçümleri faydalı mı? • Hastalar ve Yöntem: • Nisan 2001 - Haziran 2005 tarihleri arasında • Sadece bir siklus KT sonrası 31 gün (ortalama 24, sınır 9-31 gün) içinde BT • 2 radyolog tarafından yapılan ölçümlerde konsensus ve tedaviye tümörün cevabı RECİST kriterlerine göre yapılıyor • 30 erkek/ 27 kadın (57 hasta), ortalama yaş 63 (37-85), Adeno(30), Skua(17) ve diğer(10), evre: II(2), III(11) ve IV(44) John F Bruzzi, Mylene Truong, Ralph Zinner et al. J Thorac Oncol 2006; 1: 425-29

28. NEOADJUVAN TEDAVİ SONRASIKISA SÜREDE RESTAGİNG-2 • Sonuçlar : • Tümör çapında belirgin değişiklik %14 (8) • Total tümör çapında %30’dan fazla azalma regresyon %3 (2) • %20’den fazla artış progresyon %11 (6) • Progresyonlu hastalarda erken dönemde KT’ e duyarsızlık/direnç veya KT’ e devam etmeme/farklı rejim kararı alınması gündeme geliyor.

30. TARTIŞMA KHDAK’ de erken restaging BT: • Tedaviye cevabın erken dönemde değerlendirilmesinde ve • Daha uygun tedavilerin (2. veya 3. basamak) düzenlenmesinde faydalıdır. (Farklı KT ile farklı hızlı-erken/geç yanıt ?, farklı tiplerde ? Çap küçük : metastaz? çap büyük: infeksiyon veya skar dokusu mu ?)

31. AKCİĞER KANSERİ 2006 • Girişimsel olmayan : BT veya PET ile ?

32. NEOADJUVAN TEDAVİ SONRASI PET/ PET-CT RESTAGİNG Ryu JS Lung Cancer 2002; 35(2): 179-87 • Evre III 26 hasta • FDG PET: KRT öncesi ve sonrası • SUV: 3 alındığında rezidü tümör veya tam cevap: Sensitivite : % 88, Spesifite: % 67 • Mediastinal lenf bez: sensitivite % 58, spesifite % 93, doğruluk % 85 Weber WA J Clin Oncol 2003; 21(14): 2651-2657 • Evre IIIB-IV 57 hasta • FDG PET : Tedavi öncesi ve ilk KT siklusunun 21.günü • Metabolik cevap : SUVs tedavi öncesi ve sonrası fark % 20> azalma, Sensitivite % 96, Spesifite % 84 • 1 yıllık sürvi: Metabolik cevap verenlerde % 44, vermeyenlerde % 10 • PET cevap: % değişikliği = SUV(sonraki—önceki)X 100/ SUV önceki

33. FDG PET Tedavi sonrası prognostik değeri • Tedavi sonrası PET (+) veya max SUV ne kadar yüksek ise prognoz o kadar kötü • 2 yıl sonra sürvi= PET(+) ise % 23, veya max SUV 16.6> % 37, negatif ise % 67 veya max SUV 0.4-6.4 ise % 61 Pandit N 2003, Davies A Lung Cancer 2007

34. Evre III KHDAK ‘li hastalarda Neoadjuvan KT monitorizasyonu için tekrar FDG-PET-1 Eschmann SM, G.Friedel, F.Paulsen et al. Lung Cancer 2007; 55: 165-171 Yöntem • Evre III KHDAK 65 hasta • 3 defa FDG PET ( evrelemede başlangıçta , ilk KT sonrası RT öncesi ortalama 15 gün sonra ve RKT 15 gün sonrası ) • Primer tümörde FDG uptake değişiklikleri

35. Evre III KHDAK ‘li hastalarda Neoadjuvan KT monitorizasyonu için tekrar FDG-PET-2 • NARKT esnasında belirgin azalmış ortalama maksimum FDG uptake (standart uptake değeri, SUVmax), başlangıç SUVmax PET1: 14.9+-4.0, indüksiyon KT 2 hafta sonrası PET2: 8.7+-4.8 ve RKT bitiminden 15 gün sonra PET3: 5.5+-2.4 • FDG PET SUVmax • (PET1-PET2) azalma>%60 ise sürvi belirgin uzun (5 yıl %60) • < %60 ise kısa %15 (p=0.0007) • bu azalma <%25 ise sürvi daha da kısa <%5

36. TARTIŞMA • FDG PET evre III hastaların tedavi monitorizasyonu için yararlıdır. • İndüksiyon tedavisi esnasında FDG uptake azalması sürviyi belirlemede ve tedaviye karar vermede büyük öneme sahiptir.

37. FDG PET (Sonuçlar) • T evre: sensitivite % 90, spesifisite % 67, N evre: sensitivite % 67, spesifisite % 93, M evre: sensitivite % 100, spesifisite % 100 • Mediastinal lenf bezlerinde restaging için tedavi görmemiş hastalarda doğruluk oranı düşüktür. • PET/PET-BT(=fonksiyonel imaging, metabolik yanıt değerlendirilmesi)tedaviye cevabı değerlendirme ve sürviyi belirleme de BT’den(anatomik imaging)daha erken zamanda ve daha iyi (p<0.0001) • NAKT sonrası • Tmsantral, N1+ ise Remediastinoskopi • Tm periferik, N1 negatif ise Remediastinoskopi’ye gerek yok !! Eschmann SM Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006, Akhurst T Ann Thorac Surg 2005 , Vansteenkiste J Lancet Oncology 2004

38. AKCİĞER KANSERİ 2006 • Girişimsel olan : Remediastinoskopi veya EUS-İİA ile ?

39. Mediastinal lenf bezlerine yayılmış indüksiyon tedavisi görmüş KHDAK ‘li hastalarda tekrarlanmış mediastinoskopide lenf bezi durumu sürviyi belirler De Waele M, J Hendriks, P Lauwers et al. European Journal of Cardio-thoracic Sur 2006;29: 240-43 • Amaç: KHDAK’de remediastinoskopi (reMS) indüksiyon tedavisi sonrası mediastinal lenf bezleri yayılımını ve tedaviye patolojik cevabı belirlemede , tekrar evrelendirmede ve torakotomi için hasta seçiminde faydalı bir girişimdir. Bununla birlikte reMS sonrası uzun süreli sürvi verileri yok denecek kadar azdır. • Metod: Kasım 1994-Nisan 2003 arasında toplam 32 (29 erkek, 3 kadın), lokal ileri evre KHDAK’ li hasta, İndüksiyon KT sonrası reMS, ortalama yaş 67.8 (47-83), 26 hastaya NAKT, 6 hastaya KRT verilmiş, hastalar Ocak 2005’e kadar takip edilmiş.

40. REMEDİASTİNOSKOPİ Sonuçlar • 5 yanlış negatif reMS • Sensitivite % 71, spesifite %100, doğruluk % 84 • Ortalama sürvi : 21 ay • ReMS pozitif ise : 7 ay, negatif ise: 41 ay (p=0.003) • Yanlış negatif reMS’ de : 24 ay • Pozitif ve yanlış negatif reMS’ de : 8 ay • Prognoz : yaş, cins, histoloji ve lenf bezi durumu? lenf bezi durumu önemli faktör (p=0.015)

41. reMS Tartışma • ReMS indüksiyon tedavi sonrası değerli bir “restaging” işlemidir. • Tekrarlanan mediastinoskopide saptanmış persistan yaygın mediastinal lenf bezleri olan hastalarda prognoz kötüdür.

42. AKCİĞER KANSERİ 2006 • Girişimsel olan: Remediastinoskopi veya EUS-İİAile ?

43. BT’de mediasten normal KHDAK ‘li hastalarda Transözofajial ultrason eşliğinde ince iğne aspirasyonu mediastinal evrelemeyi iyileştiriyor Fernandez-Esparrach G, A.Gines, J.Belda et al. Lung Cancer 2006; 54: 35-40 • Mediastinal lenf bezleri BT’de negatif KHDAK’li hastalarda • EUS-İİA mediastinal evrelemede sen.%50, spe.%100, PPV %100, NPV %88, doğruluk % 89, • EUS-İİA mediastinoskopi gibi cerrahi daha invaziv metodlardan daha “cost-effective” ‘dir. • KHDAK’de lenf bezlerinin küçük metastatik odaklar veya mikrometastazlar halinde olabileceği bilinmeli “yanlış negatiflik “ ve bunları belirlemede daha ileri yeni incelemelere gereksinim var !! Wallace MB et al. Ann Thorac Surg 2004, Leblanc JK et al. Am J Respir Crit Care Med 2005, Toloza EM et al. Chest 2003 Eloubeidi MA et al. Ann Thorac Surg 2005

44. Endoskopik ultrason rehberliğinde iğne aspirasyonu ile alınan mediastinal lenf bezi örneklerinden KHDAK’ nin moleküler tanısı M.Al-Haddad and M.B.Wallace Cytopathology 2006;17:3-9 • Küratif cerrahi rezeksiyon sonrası takipte 5 yıllık sürvi evre I hastalıkta (No) sadece % 62’ , evre II’de (N1) % 42’ dir. • Görüldüğü gibi KHDAK’li hastaların büyük bir kısmında metastatik hastalık histolojik tetkiklere rağmen gözden kaçabilir. • Son çalışmalar göstermektedir ki metastatik hastalığın gösterilmesinde seri kesitler ve immünohistokimyasal boyalar sensitivite’yi arttırır. Bu tetkikler zaman tüketici, pahalı ve rutinde henüz kullanılamaz !!

45. Moleküler evreleme • Lenf bezi dokusunun moleküler karakterizasyonu araştırılan yeni bir alandır. • Lenf bezlerinde erken mikrometastazlar standart sitolojik veya histolojik metodlarla belirlenemez . • Tümör hücrelerinin çoğu akciğer epitel hücresine spesifik proteinlerin varlığı veya lenf bezlerinde mRNA analizleri ile tesbit edilebilir. • Moleküler teknikler “immünohistokimya veya reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) “ kullanarak mikrometastazlar belirlenmektedir. • Bu metod kullanılarak sitopatolojik negatif lenf bezlerinde metastatik hastalığı gösteren çeşitli “marker’lar” telomeraz, KS ¼ gibi saptanmıştır. • Bu çalışmada histolojik normal lenf bezleri olan hastaların %50’den fazlasında moleküler tekniklerle mikrometastazlar tesbit edilmiştir. Patolojik olarak normal lenf bezleri olan hastalarda mikrometastazların olması uzun süreli sürviye belirgin etkili olmaktadır. Mori M et al. Cancer Res 1995 Wallace MB et al. Am J Respir Crit Care Med 2003 Wallace MB et al. Chest 2005

46. Moleküler evreleme • RT-PCR ve gen marker ekspresyonu Normalde lenf bezlerinde olmayan epitelyal kökenli mRNA transkript’leri olan maliğn hücrelerin lenfoid hücrelerde olması örneğin : cytokeratin , mukopolisakkarit (MUC1 transkript), lunx, KS ¼ (Ber-EP4), EGFR ve hTERT genleri, p53 ve K-ras varsa epitelyal kökenli metastatik hücrelerin lenf bezlerinde varlığından ve kötü sürvi’den sözedilir. • Bu marker’ların varlığı hastalığın tekrarlaması ve sürvi açısından önemli !! Salerno CT et al. Chest 1998, Hashimoto T et al. Cancer Res 2000, Iwao K et al. Int J Cancer 2001, Perez MS et al. J Immunol 1989,Latza U et al. J Clin Pathol 1990. Saretzki G et al. Cancer Lett 2002. Han S-W et al. J Clin Oncol 2005

47. AKCİĞER KANSERİ 2006 • Kişiselleştirilmiş “Bireysel”Kemoterapi

48. Genetik özelliğe göre tedavi : Gerçek mi yoksa sözde mi? Gerold Bepler. Lung Cancer 2006: 54 (suppl 2): 3-7

49. Akciğer Kanserinde Genetik Anormallikler • Kanser de genetik bozukluğun en önemli tipleri: DNA çift sarma kırık hasarının tamiri esnasında oluşan kromozomların “silinme,yer değiştirme ve eklemeler” gibi yapısal bozukluklarıdır. • Heterozigozite kaybı (LOH) analizi genetik bozukluklarıölçmede en sık kullanılan teknikdir. • Moleküler genetik çalışmalar ile akciğer kanserinde sık heterozigozite kaybı olan birçok kromozom ( 3, 5, 8, 9, 11 ve 17.kromozomlardaki)bölgeleri belirlendi. • KHDAK’de kromozom 11p15.5 ‘de sık allel kaybı, bu hastalığın gelişimi ve progresyonu ile ilgili tümör suprese genleri karakterize eden ve belirleyen araştırmaları arttırdı. • Bu bölgedeki heterozigozite kaybı KHDAK ‘de hasta sonucuna etki etti ve sürvinin kötü olmasında çok yüksek bir belirleyici oldu.

50. RRM1 • RRM1 11p15.5 bölgesinde bir tümör supresör gendir. • RRM1 (=ribonukleotid reduktaz M1) geninin • Metastaz oluşumunu, migrasyon ve invazyonu inhibe ettiği • KHDAK’ de sürvi tahmininde iyi yönde bir belirleyici olduğu invivo ve invitro çalışmalardagösterildi. • Bu hipotez rezeke KHDAK’ li hastalarda retrospektif/prospektif veriler ile araştırılmış ve RRM1 düşük düzeyleri malign davranışın biolojik ve klinik olarak önemli bir belirleyicisi bulunmuş O’Briant K ve ark, Anticancer Res 1997;17:3243-52, Gautam A ve ark, Oncogene 2003; 22: 2135-42 Gautam A ve ark, Cancer Res 2006; 66: 6497-502,Bepler G ve ark, J Clin Oncol 2004; 22: 1878-85