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START HERE. CHEST. Drug-Associated Acute Lung Injury: A Population-Based Cohort Study. 背景 : 某些药物可以导致 ALI 和 ARDS 。但是证据大多数来自病例报告，仅少量数据报道了药物相关 ALI （ drug-associated ALI, DALI ）的发病率和预后。 方法：以人群为基础的回顾性队列研究，研究对象是诊断为 ALI 的重症患者。根据患 ALI 之前是否暴露于特定药物，患者分为 DALI 和 non-DALI 两组进行比较。 结果：

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  1. START HERE CHEST

  2. Drug-Associated Acute Lung Injury: A Population-Based Cohort Study • 背景: 某些药物可以导致ALI和ARDS。但是证据大多数来自病例报告，仅少量数据报道了药物相关ALI（drug-associated ALI, DALI）的发病率和预后。 • 方法：以人群为基础的回顾性队列研究，研究对象是诊断为ALI的重症患者。根据患ALI之前是否暴露于特定药物，患者分为DALI和non-DALI两组进行比较。 • 结果： • 514例ALI患者，49(9.5%)例诊断为DALI，人群发病率6.6/100,000人年(95% CI, 4.8-8.5)。49例患者中，36例接受化疗/抗炎症药物，14例接受胺碘酮治疗；12例患者没有导致ALI的其他危险因素，被认为是probable DALI，37例同时有其他危险因素，定义为possible DALI。 • DALI和non-DALI两组患者基线特征相近。与non-DALI相比，DALI患者的APACHE III评分较高(median, 83 vs 70, P = .03)，ICU死亡率高(35% vs 20%, P = .03)，住院死亡率高(63% vs 32%, P < .001)。经校正后(APACHE III、患有恶性肿瘤）DALI患者的住院死亡率仍高于non-DALI(OR, 2.8; 95% CI, 1.3-6.4; P = .009)。 • 结论：药物是导致ALI的一个重要危险因素，认识这些药物可以帮助早期识别高危患者，进而停止用药、改善预后。

  3. Clinical and Biologic Features of Patients Suspected or Confirmed to Have Heparin-Induced Thrombocytopenia in a Cardiothoracic Surgical ICU • 背景： 在外科ICU诊断肝素诱发的血小板减少症(HIT)是个棘手的问题，因为导致血小板减少的潜在因素很多。该研究在心胸外科ICU进行一项研究评价HIT的发病、临床表现和预后。 • 方法： 2005年1月-2010年12月，纳入所有怀疑HIT的患者，回顾性收集数据。检测肝素/血小板4因子复合物抗体、进行功能分析。 • 结果： • 研究期间ICU共收住5,949例患者(2,751心脏手术后、3,198胸部手术后)，101例怀疑HIT(1.7%, 95% CI: 1.4%-2.0%)，平均发生在住ICU后5天(4-9)，最终确诊HIT 28例(0.47%, 95% CI: 0.33%-0.68%)，非HIT 73例。 • HIT患者14例(50%)发生血栓，而非HIT患者有12例(16%)(P = .0006)。ROC分析显示(area under curve = 0.78 ± 0.06)，以4Ts评分 ≥ 5作为界值，敏感性86%，特异性70%。 • HIT和非HIT两组的血小板计数相近。HIT患者死亡率21%，非HIT患者27%(P = .77 )。 • 结论：前瞻性监测血小板，心胸外科ICU有<2%的患者被疑诊HIT。大多数患者存在其他导致血小板减少的原因，101例疑诊患者中28例最终确诊(占ICU患者的0.47%)。4Ts评分可以用来识别哪些患者需要进行进一步实验室检测。HIT死亡率与ICU其他血小板减少症重症患者的死亡率没有区别。

  4. The Complex Relationship of Serum Adiponectin to COPD Outcomes • 背景：COPD是一种慢性炎症性疾病，合并有心血管疾病发病和死亡的高风险。 脂联素(Adiponectin)具有抗炎症、抗糖尿病及抗动脉粥样硬化的特性。研究探讨血清脂联素与COPD的关系。 • 方法：研究对象来自一项肺健康研究的吸烟者，存在轻-中度气流受限。通过Cox比例风险模型分析血清脂联素水平与住院和死亡风险的关系；多元回归分析它与基础肺功能、气道反应性的关系。 • 结果： • 血清脂联素浓度与冠心病的住院和死亡风险呈负相关(HR, 0.73; 95% CI, 0.62-0.86 )，与心血管疾病呈负相关(HR, 0.83; 95% CI, 0.73-0.94)；与呼吸疾病的死亡呈正相关(HR, 2.09; 95% CI, 1.41-3.11)。 • 但是血清脂联素浓度与总死亡率(HR, 1.10; 95% CI, 0.93-1.29)、肿瘤相关死亡率(HR, 1.11; 95% CI, 0.92-1.34)无显著相关性。 • 血清脂联素与气道反应性升高以及加速的肺功能下降有关(P < 0.0001)。吸烟状态对其浓度没有显著影响。 • 结论：脂联素是COPD的一个复杂的血清标志物，它与心血管事件的风险减低有关，与呼吸相关死亡增加有关。因为血清脂联素不受吸烟状态的影响，很可能成为评价COPD患者心血管事件的生物标记。

  5. Secondhand Smoke Exposure Predicted COPD and Other Tobacco-Related Mortality in a 17-Year Cohort Study in China • 背景：关于二手烟(SHS)和COPD、缺血性脑卒中关系的证据比较少。 • 方法：研究探讨SHS与吸烟相关死亡(尤其COPD和脑卒中)的关系，研究对象来自中国西安(从17岁起)非吸烟者随访研究，共910例(男性439例、女性471例)。SHS定义为在家或工作场所暴露于其他吸烟者的香烟烟雾中。 • 结果：910例入选者中，44.2%在家中、52.9%在工作场所、67.1%在家中和工作场所暴露于二手烟。1994年3月1日至2011年7月1日，死亡249例(男性150例，女性90例)/14,016人年。二手烟暴露增加死亡率：冠心病(adjusted RR, 2.15; 95% CI, 1.00-4.61)，缺血性脑卒中(RR, 2.88; 95% CI, 1.10-7.55)，肺癌(RR, 2.00; 95% CI, 0.62-6.40)，COPD (RR, 2.30; 95% CI, 1.06-5.00)，全因死亡(RR, 1.72; 95% CI, 1.29-2.20)，且二手烟暴露累计剂量与死亡率呈剂量-反应关系(P for linear trend ranged from .045 to <.001 )。 • 结论：研究显示二手烟暴露与吸烟相关死亡呈剂量-反应关系，为COPD和缺血性脑卒中之间的因果关系提供了新的证据。

  6. Response to Add-on Inhaled Corticosteroids in COPD Based on Airway Hyperresponsiveness to Mannitol • 背景：轻中度COPD是否需要吸入激素治疗还存在争议。研究目的是探讨是否能通过气道对甘露醇的反应性来识别可能对吸入激素有反应的患者。 • 方法：90例轻中度COPD入选，68例随机接受布地奈德吸入治疗(1,600μg/d，n = 31 )或安慰剂(n=37)共3个月。共38例对甘露醇存在气道高反应(布地奈德组17例，安慰机组21例)。所有患者在整个研究中以及随机治疗前均接受噻托溴铵治疗。分别在入选时、4周时(随机治疗前基线水平)、16周(随机治疗后)进行肺功能、生活质量(St.George Respiratory Questionnaire)，呼吸困难程度，气道反应性以及呼出气NO的检测评价. • 结果：与安慰剂相比，对甘露醇存在气道高反应性的个体应用布地奈德可以改善生活质量(治疗前后SGRQ评分改变差值，−9.1; 95% CI, −15.8 to −2.3; P < .01)；吸入布地奈德可以降低对甘露醇的气道高反应性(difference in log10 response-dose ratio, −0.3; 95% CI, −0.6 to −0.04; P < .01 )。但是随机治疗后布地奈德组与安慰剂组的FEV1%pred、生活质量和呼出气NO没有显著差异。 • 结论：轻中度COPD对甘露醇存在气道高反应性的个体在长效支气管扩张剂基础上加用ICS治疗可以提高生活质量。

  7. Chronic Cough:Relationship Between Microaspiration, Gastroesophageal Reflux, and Cough Frequency • 背景：误吸被认为是导致咳嗽的潜在原因。研究目的是探讨慢性咳嗽患者误吸、胃食管反流和咳嗽频率的关系。 • 方法：100例慢性咳嗽患者(年龄55.8 ± 11.0y；女性65例)，32例健康对照(年龄43.5y, IQR: 30-50.8y；女性16例)。客观评价24h咳嗽频率，同时测定食管阻抗、ph监测、痰和BAL的胃蛋白酶浓度。 • 结果：与健康对照相比，慢性咳嗽患者反流发生更为频繁(63.5 reflux episodes [IQR, 52.5-80.0] vs 59.0 [IQR, 41.8-66.0]; P = .03)，虽然差别较小；食管近端反流的发生频率没有差别(17.2% [IQR, 8.0%-26.0%] vs 20.3% [IQR, 5.1%-32.1%]; P = .36 )。患者与健康对照的BAL胃蛋白酶水平近似(18.2 ng/mL [range, 0-56.4 ng/mL] vs 9.25 ng/mL [range, 0-46.9 ng/mL]; P = .27 )。痰中胃蛋白酶水平与食管近端反流事件的发生数目有关 (r = 0.33, P = .045)，但是与咳嗽频率呈负相关(r = −0.52, P = .04)。综合咳嗽频率和食管近端反流可以预测痰中胃蛋白酶水平(r = 0.50, P = .004)。 • 结论：用近端胃食管反流和误吸解释慢性咳嗽的证据有限。事实上，咳嗽作为保护性反射动作减少慢咳患者气道中的胃蛋白酶水平。

  8. START HERE BLUE Oct 2012

  9. Efficacy of Antibiotic Therapy for Acute Exacerbations of Mild to Moderate COPD • 背景：轻中度COPD急性加重是否接受抗微生物治疗还存在争议。 • 目的：评价轻中度COPD患者中等程度急性加重接受抗感染治疗的有效性。 • 方法：多中心、并行、双盲、对照、随机临床试验。研究对象：年龄40岁以上、吸烟或曾经吸烟10包年以上，肺功能证实轻中度COPD(FEV1 > 50% predicted and FEV1/FVC < 0.7)、诊断为急性加重。随机接受阿莫西林/克拉维酸钾 500/125mg tid或安慰剂共8天。 • 方法与结果：主要结果是在治疗终点(EOT，9-11d)达到临床治愈。最终310例满足研究入选标准。达到临床治愈：阿莫西林/克拉维酸钾治疗组有117例(74.1%)，安慰剂组91例(59.9%)( difference, 14.2%; 95% CI, 3.7–24.3)。距离下一次急性加重发生的时间，接受抗生素治疗的患者显著晚于安慰剂组(233 d [interquartile range, 110–365] compared with 160 d [interquartile range, 66–365]; P < 0.05)。安慰剂组CRP预测临床治疗失败的界值为40mg/L，AUC 0.732(95% confidence interval, 0.614–0.851)。 • 结论：轻中度COPD患者急性加重期接受阿莫西林/克拉维酸钾治疗更为有效，显著延迟了下一次急性加重的发生。

  10. Lactic Acid Is Elevated in Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Induces Myofibroblast Differentiation via pH-Dependent Activation of Transforming Growth Factor-β • 背景：IPF是一种复杂的疾病，发病机制还不清楚。研究探讨IPF患者肺组织中乳酸作为一种代谢产物升高的情况。 • 目的：探讨乳酸对肌纤维母细胞分化和肺纤维化的影响。 • 方法：对IPF患者肺组织离体分析细胞代谢情况，评价乳酸、LDH5过表达对肌纤维母细胞分化和TGF-β活性的影响。 • 结果：通过核磁共振光谱测定健康和IPF肺组织中乳酸水平。通过蛋白质印迹法测定细胞培养裂解液的α-平滑肌肌动蛋白、钙结合蛋白(calponin)和LDH5的表达。与对照相比，IPF肺组织的乳酸和LDH5显著升高。生理浓度乳酸通过活化TGF-β来诱导肌纤维母细胞分化；而TGF-β通过缺氧诱导因子1α (HIF1α)诱导LDH5的表达。重要的是，人类肺组织中纤维母细胞的HIF1α和LDH5过度表达，与TGF-β协同诱导肌纤维母细胞分化。而且抑制HIF1α和LDH5可以阻止TGF-β诱导的肌纤维母细胞分化。 • 结论：研究发现代谢产物乳酸可以通过ph依赖的TGF-β活化介导肌纤维母细胞分化。研究提出肺组织的代谢环境可能是肌纤维母细胞分化的驱动力，影响纤维化的启动和发展.

  11. Matrix Metalloproteinase-19 Is a Key Regulator of Lung Fibrosis in Mice and Humans • 背景：IPF是以上皮细胞表型改变和纤维母细胞活化为特征的严重疾病。基于IPF时相上的异质性，研究假设增生的肺泡上皮细胞调控纤维化过程。 • 目的：通过比较同一肺组织增生上皮细胞和残留上皮细胞的转录信号，来识别纤维化的主要调控因素。 • 方法：采用激光捕获显微镜和微阵列分析识别IPF肺组织不同的基因表达。在Mmp-19缺陷小鼠(Mmp19−/−)和野生型(WT)小鼠中，评估其博来霉素诱导的肺纤维化程度。在肺泡上皮细胞转染人MMP 19进一步明确其作用。 • 结果：研究发现位于临近纤维化部位的增生上皮细胞上一个重要的调控因素—MMP-19。与WT小鼠相比，Mmp19−/−小鼠对博来霉素诱发的肺纤维化更加显著。转染人MMP 19的A549上皮细胞促使损伤修复和细胞迁移。微阵列基因表达分析转染的A549上皮细胞，发现PTGS2(前列腺素-内过氧化物合酶2)是高度诱导的基因之一，在肺组织中过度表达，和增生上皮细胞的MMP-19同时存在。在博来霉素诱导肺纤维化的WT小鼠，BALF和肺组织中PTGS2显著升高，但是Mmp19−/−小鼠不存在这种现象。用siRNA抑制Mmp-19结果导致Ptgs2的mRNA和蛋白水平降低。 • 结论：肺损伤诱导MMP 19上调可能对PTGS2诱导的肺纤维化起保护作用。

  12. Dysregulated Renin–Angiotensin–Aldosterone System Contributes to Pulmonary Arterial Hypertension • 背景：特发性肺动脉高压(iPAH)经常存在心输出量减低。出于代偿，神经激素系统比如肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统功能上调，但是长期作用可能对iPAH的进程产生负面影响。 • 目的：测定iPAH患者全身和肺部RAAS活性，明确慢性RAAS抑制对PAH的影响。 • 方法：来自58例iPAH患者的79个血样，测定全身RAAS活性。 • 结果：肾素、血管紧张素AngI和AngII水平升高，与疾病进展和死亡率相关(P < 0.05)。iPAH患者(肺移植，n=13)及对照(肿瘤行肺叶或肺切除术，n=14)测定肺组织RAAS活性，iPAH患者肺动脉局部RAAS活性升高（内皮细胞ACE活性增强、AngII type 1(AT1)受体表达和信号传导增强）。与对照相比，iPAH患者局部RAAS上调与肺动脉平滑肌细胞增殖(通过AT1受体信号传导)有关。为了明确RAAS的潜在治疗价值，研究观察AT1受体拮抗剂—氯沙坦对PAH小鼠模型的慢性效应。氯沙坦延缓了疾病进展，减轻右室后负荷和肺血管重构，恢复了右室与动脉的协同功能。 • 结论：iPAH患者全身和肺部RAAS活性增强，与肺血管重构相关。动物模型显示，氯沙坦长期慢性抑制RAAS有益于PAH。

  13. Obesity and Asthma:An Inflammatory Disease of Adipose Tissue Not the Airway • 背景：肥胖是哮喘的一个重要危险因素，原因还不清楚。推测肥胖个体脂肪组织炎症改变可能导致气道炎症、影响气道反应性。 • 目的：明确脂肪组织炎症是否和晚发哮喘有关，是否与反映气道炎症和反应性的指标相关。 • 方法：研究纳入肥胖女性哮喘患者以及肥胖女性对照。对哮喘患者进行减肥手术，之后随访12个月。比较哮喘患者与对照组反映脂肪组织和气道的指标，并对哮喘患者进行随访. • 结果：哮喘患者内脏脂肪组织中巨噬细胞局部浸润增多、瘦素表达升高、脂联素减少(经BMI校正后, p < 0.001)，皮下脂肪组织也有相同的表现。气道上皮细胞表达瘦素和脂联素受体、气道反应性与内脏脂肪组织瘦素表达显著相关(rho = −0.8; P < 0.01)。哮喘患者BALF细胞因子和肺泡巨噬细胞释放的细胞因子在基线水平与对照组近似，减肥手术之后12个月有升高趋势。 • 结论：肥胖与血清和脂肪组织炎症标志物升高有关，但是患有哮喘的肥胖人群气道炎症降低，减肥手术后以上变化得以逆转。瘦素、脂联素可能通过对气道的直接作用来介导肥胖人群的气道疾病，而不是通过增加气道炎症。

  14. Vitamin D Deficiency, Smoking, and Lung Function in the Normative Aging Study • 背景：维生素D有免疫调节和抗炎症反应的效应，可能受吸烟的影响，对肺功能有影响。 • 目的：研究维生素D缺乏和吸烟对肺功能及其下降的影响。 • 方法：626例男性(Normative Aging Study)，在1984-2003年三次测定25羟维生素D水平，同时测定肺功能。血清浓度≤ 20 ng/ml定义为维生素D缺乏。 • 结果：整个队列中没有发现维生素D缺乏对肺功能或肺功能下降有显著影响。在横断面和纵向多变量模型中，维生素D水平对吸烟与肺功能的关系有调节作用。横断面分析显示维生素D缺乏的目前吸烟者肺功能更差(FEV1, FVC, and FEV1/FVC; P ≤ 0.0002)，纵向分析显示维生素D缺乏者的每包年FEV1下降速率快于维生素D充足者(P = 0.023)。 • 结论：老年男性纵向队列随访20年，维生素D缺乏的吸烟者，其肺功能减低且下降速率快。研究提示充足的维生素D可能对吸烟导致的肺功能损害有保护作用。

  15. THANK YOU

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