FISIOLOGÍA DEL TEJIDO MUSCULAR ESQUELÉTICO

1. FISIOLOGÍADEL TEJIDO MUSCULAR ESQUELÉTICO Tejido muscular estriado (esquelético) Estriaciones transversales Fig.: Corte histológico de tejido muscular esquelético. Corte longitudinal Corte transversal Fibras musculares

2. FISIOLGÍA DEL TEJIDO MUSCULAR ESQUELÉTICO • Funciones del tejido muscular esquelético. • Estructura del tejido muscular esquelético. • Contracción Muscular: mecanismo íntimo.

3. FUNCIONES DEL TEJIDO MUSCULAR ESQELÉTICO TIPOS DE TEJIDO MUSCULAR Existen tres tipos de tejido muscular en el organismo: estriado esquelético, estriado cardíaco y liso visceral. Todos van a realizar algún tipo de acción que se traducirá en alguna modalidad de trabajo mecánico. El tejido muscular cardíaco produce contracciones de las paredes del corazón, posibilitando la circulación sanguínea; el tejido muscular liso visceral, localizado en las paredes de las vísceras huecas, se contrae también para movilizar algún contenido que necesario para funciones específicas viscerales. Célula muscular cardíaca Célula muscular esquelética Célula muscular lisa El tejido muscular esquelético mediante sus contracciones va a permitir un sinnúmero de movimientos de partes o segmentos corporales o de todo el cuerpo en el espacio, mayormente de forma voluntaria.

4. FUNCIONES DEL TEJIDO MUSCULAR ESQUELÉTICO El tejido muscular estriado esquelético constituye órganos llamados músculos esqueléticos o voluntarios que se encargan, mediante la contracción que realizan, de producir la gran variedad de movimientos voluntarios que el organismo humano es capaz de realizar. Estos músculos se encuentran distribuidos por todo el cuerpo constituyendo la musculatura voluntaria, que guarda conexiones estrechas con el sistema nervioso central ( específicamente con el sistema motor somático voluntario) recibiendo órdenes de él.

5. ESTRUCTURA DEL TEJIDO MUSCULAR ESQUELÉTICO(ESTRIADO) Si examinamos el corte transversal de un músculo esquelético observaremos que la masa del mismo está envuelta por un tejido conectivo elástico, resistente, llamado aponeurosis o fascia que se continúa con el tejido conectivo del tendón, mediante el cual se inserta al hueso. Se puede ver en la superficie del corte que el tejido muscular está organizado en fascículos (uno de los cuales sobresale en la figura), que a su vez están rodeados todos por el epimisio, de tejido conectivo. Por otro lado, del epimisio parten tabiques de tejido conectivo, más laxo, llamado perimisio, que rodea a los fascículos delimitándolos. A su vez, del perimisio parten tabiques conectivos, mucho más finos, que constituyen el endomisio, fina envoltura conectiva que rodea a cada una de las fibras musculares (se observa una sobresaliendo). Fascia Músculo esquelético Epimisio Perimisio Arteria, vena y nervio Fascia Endomisio Fibra muscular

6. ESTRUCTURA DE LA FIBRA MUSCULAR ESTRIADA(ESQUELÉTICA) Cada fibra muscular, rodeada del tubo endomisial, es una célula muscular esquelética. Estas células son alargadas, de ahí su nombre de fibras ytienen varios núcleos. Su membrana celular se denominasarcolema. Otra característica es la presencia de estriaciones transversales en su sarcoplasma (citoplasma) que es lo que le ha dado el calificativo de fibras estriadas. El sarcoplasma esta lleno de unas estructuras cilíndricas alargadas llamadasmiofibrillas que no son más que “paquetes” de diminutos miofilamentos de proteínas contráctiles, de dos tipos: actina y miosina. Sarcolema Mitocondria Miofibrilla Núcleo Banda oscura Banda clara Disco Z Zona H Disco Z Filamento fino ( actina) Filamento grueso (miosina) banda I banda A banda I Línea M sarcómera Disco Z Línea M Disco Z Filamento fino (actina) Filamentos elásticos (titina) Filamento grueso (miosina)

7. MIOFIBRILLAS, MIOFILAMENTOS Y SARCÓMERAS. Los miofilamentos de actina son muy finos y los de miosinason más gruesos, disponiéndose espacialmente en la miofibrilla, de forma tal, que constituyen un “aparato miofibrilar” característico denominado sarcómera, que pasamos a describir a continuación. SARCOMERA: Es la unidad estructural y funcional del aparato contráctil de la fibra muscular estriada. Esta formada por varios filamentos gruesos de miosina, que se ubican en la parte más central de la sarcómera y por filamentos finos de actina, que se interdigitan, por sus extremos internos, con los filamentos gruesos de miosina. Los extremos externos de los filamentos de actina están unidos (ver fig.)a unos discos de proteína llamados discos Z que separan las sarcómeras. Músculo Esquelético Músculo Fascículo muscular Fibra muscular Banda H Disco Z Banda A Banda I Z sarcómera Z Miofibrilla Moléculas de actina miofilamentos Filamento de actina Filamento de miosina Molécula de miosina Meromiosina ligera Meromiosina pesada

8. SARCOMERA(continuación) La sucesión de sarcómeras contiguas, a lo largo de cada miofibrilla, le da a éstas un aspecto de bandas obscuras y claras, verticales, que alternan unas con otras de forma periódica. Las bandas más anchas y obscuras (ver fig.) se corresponden con las regiones donde se interdigitan los miofilamentos de actina con los de miosina, siendo esta disposición espacial fundamental para el mecanismo íntimo de la contracción muscular. Obsérvese que una sarcómera no es más que un sector de miofibrilla comprendido entre dos discos Z contiguos y cada una, como ya mencionamos, constituye una unidad estructural contráctil.

9. SARCOMERA (continuación): Cada miofibrilla con sus sarcómeras estructuradas como hemos señalado, dispuestas una sobre la otra dentro de la fibra muscular (ver fig. de la derecha), dan por resultado que las bandas obscuras y claras de cada sarcómera, de miofibrillas contiguas, por encima y por debajo, sean responsables del aspecto estriado de las fibras musculares esqueléticas. A la izquierda, se puede observar una imagen por ME de una sarcómera donde se compara la estructura de la misma con la del dibujo. Citoarquitectura de una sarcómera sarcómera Línea (disco) Z Línea (disco) Z Miosina Actina Dirección del movimiento durante la contracción muscular

10. SARCOMERAS Microfotografía Electrónica de músculo esquelético humano donde se observa la disposición de seis miofibrillas contiguas en una misma fibra muscular, dando el patrón de bandas verticales periódicas o “estriaciones” transversales; se observan bien las sarcómeras de cada miofibrilla, así como algunas mitocondrias formando hileras entre varias miofibrillas.

11. COMPOSICIÓN DE LOS MIOFILAMENTOS DE ACTINA Y MIOSINA Las proteínas contráctiles del músculo son la actina y la miosina. Los filamentos gruesos de miosina están constituidos por numerosas moléculas de miosina, representadas en la parte baja y derecha del dibujo. Estas moléculas tienen un extremo abultado, móvil, llamado “cabeza”, que tiene, formando parte de su constitución una enzima ATPasa que hidroliza ATP. La otra parte de la molécula o “cola” es fibrilar. Estas moléculas se disponen en cada miofilamento de forma tal que los extremos de las cabezas van quedando ubicadas hacia los sectores más externos del filamento y las colas hacia los sectores más centrales del mismo. Esto hace con que la parte central de los filamentos de miosina no tengan cabezas.

12. COMPOSICIÓN Y RELACIONES ENTRE MIOFILAMENTOS DE ACTINA Y MIOSINA Filamento fino de Actina PUENTES CRUZADOS (cabezas de miosina) Troponina Molécula de A CTINA Filamento grueso de Miosina Tropomiosina Molécula de Miosina De esta forma quedan dispuestas las moléculas de miosina formando un miofilamento grueso donde las cabezas (o “puentes cruzados”) quedan en sectores próximos a los miofilamentos finos de actina (ver fig.). Esta relación es imprescindible para el desarrollo del mecanismo molecular de la contracción muscular.

13. Cada filamento fino de actina va a estar constituido de la siguiente forma: Dos filamentos de la proteína actina F ,“trenzados” formando una doble hélice. Otra proteína fibrilar llamada tropomiosina, en forma de un delgado filamento, que ocupa el fondo del surco formado por los filamentos de actina Fentrelazados. Un complejo proteico enzimático, el complejo de la troponina , que es activado por el Ca 2+para desencadenar el mecanismo de la contracción muscular. COMPOSICIÓN DEL MIOFILAMENTO DE ACTINA Filamento de Actina Tropomiosina Molécula de Actina Troponina Filamento de Miosina

14. SITIOS ACTIVOS DE LAS UNIDADES MOLECULARES DE LA ACTINA Complejo de la troponina Tropomiosina Actina Sitio activo Tropomiosina Troponina Molécula de actina En la primera figura se observa la constitución de un filamento fino de actina con los filamentos de tropomiosina (color lila) entrelazados con los de la propia actina (color verde), el complejo de la troponina (color amarillo) se observa unido a la tropomiosina. En la segunda figura se ven los “sitios activos” de la actina en color azul, que son los sitios de esta molécula a los que se unen, selectivamente, las cabezas de miosina (ver mecanismo contracción muscular). Dichos sitios activos están tapados por los filamentos de tropomiosina, cuando el músculo esta relajado. En la figura más baja se observan tres sitios activos, en amarillo, uno de ellos señalado.

15. SARCOLEMA, TUBULOS T, Y RETÍCULO SARCOPLÁSMICO. ESTRUCTURA Y RELACIONES DEL RETÍCULO SARCOPLÁSMICO CON LAS MIOFIBRILLAS El sarcolema es la membrana citoplasmática de la fibra muscular. En la figura que mostramos se puede ver una fibra muscular estriada a la que se le ha dado un corte transversal y se le ha retirado parte de su sarcolema. Si observamos bien, por los bordes del corte, identificaremos el sarcolema y veremos como por su superficie externa existen unos pequeños orificios; esos orificios no son mas que el inicio de los “túbulos T”. A nivel de la zona de sarcolema, cortado horizontalmente, podemos ver el inicio de cuatro túbulos T y como se dirigen hacia el interior del sarcoplasma de la fibra. MIOFIBRILLAS NÚCLEO CISTERNAS DEL RETÍCULO SARCOPLÁSMICO Tríada TÚBULO TRANSVERSO (T) RETÍCULO SARCOPLÁSMICO ABERTURAS DE ENTRADA DE LOS TÚBULOS TRANSVERSOS MITOCONDRIAS NÚCLEO MIOFILAMENTOS SARCOPLASMA SARCOLEMA Obsérvese que el túbulo T no es mas que una invaginación o continuación hacia adentro de la misma membrana sarcoplásmica. Nótese también, que a ambos lados de cada túbulo T hay dos cisternas tubulares aplanadas (en amarillo) de las que parte una fina red de cisternas tubulares horizontales que se anastomosan con las vecinas. Este conjunto de cisternas constituye el “retículo sarcoplásmico”que no es más que el retículo endoplásmico liso de la fibra muscular.

16. TRÍADAS Y RETÍCULO SARCOPLÁSMICO: SUS RELACIONES CON LAS MIOFIBRILLAS. Miofibrillas Cisternas del retículo sarcoplásmico Tríada Túbulo transverso El conjunto de un túbulo T( llamado así por penetrar al sarcoplasma en sentido “transversal”) y las dos cisternas aplanadas de retículo sarcoplásmico a ambos lados del túbulo se conoce como “tríada”. Otro detalle estructural y de gran importancia funcional para el mecanismo de la contracción muscular es que las redes de cisternas anastomosadas del retículo sarcoplásmico, están dispuestas de tal forma que rodean o envuelven, totalmente, a cada miofibrilla como una red.

17. TRÍADAS Y RETÍCULO SARCOPLÁSMICO: SUS RELACIONES CON LAS MIOFIBRILLAS (cont.). Miofibrillas Túbulo T Cisternas terminales Tríada Retículo sarcoplásmico Línea (disco) Z Túbulo transverso Sarcolema Mitocondria Banda A Retículo sarcoplásmico Línea (disco) Z En estas dos figuras se puede apreciar, aún mucho mejor, la relación existente entre túbulos T, tríadas y cisternas del retículo sarcoplásmico (cisternas sarcotubulares). Obsérvese como las cisternas del retículo sarcoplásmico “abrazan” a las miofibrillas completamente, al igual que las tríadas formadas por cada túbulo T. Túbulo transverso Banda I Sarcotúbulos Todas estas relaciones espaciales que guardan estas estructuras entre si, veremos que tienen una extraordinaria importancia en el mecanismo íntimo de la contracción muscular, la cual, pasamos a describir seguidamente.

18. CONTRACCIÓN MUSCULAR MECANISMO ÍNTIMO DE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR: La contracción muscular es un proceso que consta de toda una secuencia de eventos bioeléctricos y bioquímicos que culminan en la producción de trabajo mecánico. Vamos a señalar y comentar, brevemente esos eventos: 1.- Un potencial de acción viaja a lo largo del axón de una neurona motora hasta sus mismas terminaciones en las fibras musculares. 2.- En cada terminación axonal se libera el neurotransmisor acetilcolina. 3.- La acetilcolina actúa sobre una pequeña área del sarcolema abriendo múltiples canales de Na+ con puerta química. 4.- Lo anterior provoca la entrada de grandes cantidades de Na+al interior de la fibra muscular. Esto inicia un potencial de acción en la fibra muscular. 5.- El potencial de acción viaja a lo largo de la membrana sarcolémica de igual manera que viajan los potenciales de acción a lo largo de un axón.

19. MECANISMO ÍNTIMO DE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR (cont.) • 6.- El potencial de acción despolariza toda la membrana sarcolémica y gran parte de este fenómeno despolarizante se propaga también por la membrana de los túbulos T, despolarizándola, de forma que el potencial de acción se propague en profundidad dentro de la fibra muscular hasta las tríadas y cisternas del retículo sarcoplásmico. Como resultado, se abren en las membranas del retículo sarcoplásmico canales de Ca2+que liberan grandes cantidades de este ión, que estaban “secuestradas” en su interior. • 7.-Los iones Ca2+ se combinan con el complejo de la troponina originando fuerzas de atracción entre, los filamentos de actina y miosina, haciendo que se deslicen entre sí, constituyendo esto el proceso de contracción muscular. • 8.- Fracciones de milisegundos después, los Ca2+ son “bombeados” de nuevo al interior del retículo sarcoplásmico donde quedarán almacenados hasta la llegada de otro potencial de acción al músculo; la retirada del Ca2+de las miofibrillas al retículo provoca la terminación de la contracción muscular.

20. MECANISMO ÍNTIMO DE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR Axón de motoneurona La liberación de acetilcolina en la placa neuromuscular ocasiona un potencial de acción que se propaga desde aquí por toda la membrana sarcolémica. Acetilcolina Potencial de acción propagándose por túbulo T La onda despolarizante ) del potencial Túbulo T de acción penetra hasta la proximidad de las miofibrillas a través del túbulo T. Retículo sarcoplásmico Dicha despolarización abre canales de Ca2+ con puerta de voltaje, que dejan escapar Ca2+ sobre las miofibrillas. Sarcolema Miofibrillas Aquí podemos observar la mayor parte de los eventos secuenciales señalados desde el 1 al 6 en la diapositiva anterior. Nótese que la onda despolarizante del potencial de acción que llega por el axón motor al sarcolema, ocasiona liberación de acetilcolina y ésta, a su vez, origina otro potencial de acción en el sarcolema, que se propaga, como indican las flechas, por toda su extensión, incluyendo la membrana de los túbulos T, que no son más que una extensión del sarcolema hacia adentro. La despolarización del túbulo T a nivel de la tríada, provoca salida de Ca2+del retículo sarcoplásmico, el cual cae “como una lluvia” sobre las miofibrillas y especialmente sobre los miofilamentos de actina.

21. En la presente figura se ilustra un túbulo T y como el potencial de acción originado en la placa neuromuscular, va propagándose por todo el sarcolema (extremo izq. de la fig.) hasta llegar a las inmediaciones del túbulo T y continuar la despolarización de sus membranas; esto provoca apertura de canales de Ca2+ con puerta de voltaje en las membranas de las cisternas del retículo sarcoplásmico con la consiguiente salida de ión Ca2+ desde su interior, el cual cae sobre los filamentos finos de actina (en azul) donde al combinarse con el complejo de la troponina, provoca que las cabezas de miosina o puentes cruzados (pequeñas líneas diagonales rojas) se unan a los sitios activos de la actina ocasionando el deslizamiento de los filamentos de actina.

22. ANIMACIÓN QUE MUESTRA LOS EVENTOS DESDE LA PROPAGACIÓN DEL POTENCIAL DE ACCIÓN POR EL SARCOLEMA Y TÚBULOS T HASTA LA PRODUCCIÓN DEL DESLIZMIENTO DE LOS FILAMENTOS CONTRÁCTILES

23. MECANISMO ÍNTIMO DE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR FILAMENTOS GRUESOS (MIOSINA) LÍNEA O DISCO Z FILAMENTOS FINOS (ACTINA) PUENTES CRUZADOS (CABEZAS DE MIOSINA) El Ca2+ liberado provoca que las cabezas de los filamentos gruesos de miosina se unan firmemente a los sitios activos de los filamentos finos de actina. Las cabezas de miosina generan fuerza sobre los filamentos de actina, inclinándose, a la vez que hacen tracción sobre éstos y los deslizan, tal como se señala por las flechas en la figura de arriba. En la fig. de abajo, vemos como el deslizamiento de los filamentos de actina provoca acortamiento de las sarcómeras durante la contracción muscular. Relajada Contraída

24. MECANISMO ÍNTIMO DE LACONTRACCIÓN MUSCULAR CICLO DE LOS PUENTES CRUZADOS DURANTE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR Filamento fino (actina) Cabeza de miosina Filamento grueso (miosina) Sitio activo de la actina Puente cruzado (cabeza de miosina) El mecanismo que permite el movimiento de las cabezas de miosina para unirse a los sitios activos de la actina es el siguiente: una molécula de ATP se une a la cabeza de miosina, comenzando la hidrólisis del ATP, que provoca la ruptura del enlace del primer radical Pi, el cual queda suelto, pero unido aún a la cabeza. La energía liberada por la hidrólisis que la ATPasa de la cabeza ocasiona sobre el ATP, le permite a ésta aproximarse y unirse al centro activo de la actina; parte de esa energía queda almacenada en la cabeza, la cual al unirse al centro activo, sufre un cambio conformacional que le hace inclinarse y liberando el resto de la energía, tira del filamento de actina deslizándolo (flecha), siendo liberados el Pi y el ADP; ahora la cabeza está lista para unirse de nuevo a otro ATP y comenzar otro ciclo.

25. MECANISMO ÍNTIMO DE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR PAPEL DEL Ca2+ DURANTE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR Cabeza de miosina Miosina Tropomiosina Actina Sitios activos bloqueados por tropomiosina Troponina Sitios activos desbloqueados, permiten unión de la miosina Debemos recordar, que mientras las cabezas de miosina hidrolizan el ATP en ADP+Pi, simultáneamente se está uniendo el Ca2+, liberado del retículo sarcoplásmico, al complejo de la troponina (en azul pálido); esta última, se encuentra adherida a los filamentos de tropomiosina ( en azul obscuro), que están “tapando” a los sitios activos de la actina (óvalos amarillos). Al unirse el Ca2+ con la troponina, ésta tira a su vez de la tropomiosina “corriéndola” como un “telón” o “cortina” y dejando al descubierto los sitios activos de la actina (ver mitad inferior de la fig.) que ejercen una poderosa atracción sobre la cabeza de miosina, posibilitándose la fusión actina-miosina y todo el mecanismo de deslizamiento.

26. MECANISMO ÍNTIMO DE LA CONTRACCIÓN MUUSCULAR SARCÓMERA RELAJADA Disco Z En esta secuencia se observa como los “golpes de fuerza” de las cabezas de miosina logran deslizar los filamentos finos de actina sobre los de miosina. Obsérvese el disco Z ( en naranja, a la derecha) al cual está unido el filamento de actina, como va desplazándose hacia la izquierda y como se desliza debajo del filamento de miosina. Una vez concluido el primer “tirón” o golpe de fuerza, la cabeza de miosina repite un nuevo ciclo resultando en un nuevo desplazamiento, que aunque se desarrolla “paso a paso”, transcurre en milisegundos. actina MIOSINA Se forma un “puente cruzado” entre un filamento de miosina y otro de actina Golpe de fuerza: como resultado, la cabeza de miosina “tira” deslizando el filamento de actina sobre el de miosina. Se rompe la unión entre la cabeza de miosina y el filamento de actina separándose ambos. Se repite el ciclo, volviéndose a formar un “puente cruzado”. Se produce otro golpe de fuerza con deslizamiento del filamento de actina. El deslizamiento de la actina se produce hacia el centro de la sarcómera

27. MECANISMO ÍNTIMO DE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR INTERACCIÓN ENTRE LA CABEZA DE MIOSINA CON EL FILAMENTO DE ACTINA. OBSERVAR COMO EL Ca2+ SE UNE A LA TROPONINA Y PROVOCA EL CORRIMIENTO DE LOS FILAMENTOS DE TROPOMIOSINA . SIMULTÁNEAMENTE SE VÉ COMO EL ATP SE UNE A LA CABEZA DE MIOSINA ACTIVÁNDOLA PARA QUE SE DESPLACE, ASÍ COMOTAMBIÉN RESULTA HIDROLIZADO EL ATP, PRODUCIENDOSE LOS “GOLPES DE FUERZA” QUE DESLIZAN AL FILAMENTO DE ACTINA.

28. MECANISMO ÍNTIMO DE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR EN LAPRESENTE ANIMACIÓN SE VEN MÁS DETALLES DE LOS COMPONENTES QUE INTERVIENEN EN EL CICLO DE LAS CABEZAS DE MIOSINA (CONOCIDAS TAMBIÉN COMO PUENTES CRUZADOS). SE OBSERVA COMO, CUANDO SE UNE EL Ca2+ A LA TROPONINA, SE EXPONEN LOS SITIOS ACTIVOS DE LA ACTINA (EN ROJO) Y COMO EL ATP ACTÚA ENERGIZANDO LA CABEZA DE MIOSINA Y COMO ÉSTA SE SEPARA DE LA ACTINA AL CONCLUIR SU RESPECTIVO GOLPE DE FURZA.

29. MECANISMO ÍNTIMO DE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR AQUÍ TENEMOS UNA ANIMACIÓN QUE NOS DA UNA IDEA, TRIDIMENSIONAL, DE LAS RELACIONES DINÁMICAS DE LOS DISTINTOS COMPONENTES MOLECULARES QUE INTERVIENEN EN LA CONTRACCIÓN MUSCULAR. NÓTESE COMO EL ATP (ESFERA VERDE) SE UNE A LA CABEZA DE MIOSINA AL MISMO TIEMPO QUE EL Ca2+(ESFERITA AMARILLA) SE UNE A LA TROPONINA (LAS TRES ESFERAS LILA) Y SE PRODUCE EL CORRIMIENTO DE LA TROPOMIOSINA (FILAMENTO AZUL) QUE DESCUBRE LOS SITIOS ACTIVOS DE LA ACTINA (ESFERAS MARRON) A LOS QUE SE VA UNIENDO LA MIOSINA PARA PRODUCIR LOS GOLPES DE FUERZA QUE DESPLAZAN LA ACTINA. LOS CONOS GRISES REPRESENTAN IONES Mg2+ QUE ACTIVAN LA HIDRÓLISIS DEL ATP UNIDO A LACABEZA DE MIOSINA.