Gyógyszerek hatását befolyásoló speciális állapotok Dr. Hantos Mónika Semmelweis Egyetem

1. Gyógyszerek hatását befolyásoló speciális állapotok Dr. Hantos Mónika Semmelweis Egyetem Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet

2. Klinikai Gyógyszerészet • Megfelelő betegnek, megfelelő gyógyszert, megfelelő adagban, megfelelő ideig, megfelelő időben eljuttatni.

3. Gyógyszerhatást befolyásoló tényezők • Életkor (újszülöttkor, csecsemőkor, időskor, aggkor) • Várandósság • Májbetegség • Vesebetegség • Farmakogenetika • Egyéb (hőmérséklet, gyomor ürülés időtartama, véráramlás, környezet, táplálkozás, diurnális ritmus, CVD)

4. Életkor • 0-6 hét: újszülöttkor • 6 hét-1 év: csecsemőkor • 1-6 év: kora gyermekkor • 6-14 év: gyermekkor • 14-18 év: serdülőkor • 18-65 év: felnőttkor • 65-80 év: időskor • 80 év felett: aggkor

5. Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemőkorban • Általában: • „a gyermek nem kis felnőtt” • kevés hiteles adattal rendelkezünk • speciális adagolási formák • - inj., kúp, oldat, szuszp., szirup • tanácsadás speciális vonásai • ismert felnőtt dózisból számítható gyerekadagok: • Képletek: • testfelszín= (testtömeg0,425 x testmagasság0,725) x 0,007184 • gyermekdózis= testfelszín/1,73 x felnőtt dózis • gyermekdózis= 2xéletkor+testtömeg/100 x felnőtt dózis

6. Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemőkorban • Felszívódás: • kevesebb lipáz enzim • - lipofil gyógyszerek felszívódása  • gyomornedv pH-ja nagyobb • - 8-10 éves korra alakul ki a normális • gyomorürülés ideje bizonytalan • - általában hosszabb • inhalációs narkotikumok felszívódása jobb • - túlaltatás veszélye • kisebb izomtömeg • - im. inj hatása gyorsabb • nincs elszarusodó laphám • - ha.-ok a bőrről jobban felszív.(glükokortikoidos kenőcs)

7. Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemőkorban • Megoszlás: • nagyobb víztér • - hidrofil vegyületek megoszlása gyors  • - plazmaszint alacsony  magasabb dózis a számoltnál • - pl.: teofillin (Egifilin, Euphylong, Theoptard, Theospirex) • agy/plazma konc. arány a barbiturátoknál alacsonyabb • - mérsékeltebb KIR hatás • - pl.: fenobarbitál • bilirubin elfoglalja a fehérjéken a kötőhelyeket: • - kisebb fehérjeköt.  magasabb plazmakonc. • - pl. kumarinok • - kompetíció a kötőhelyekért szabad bilirubin szint nő • - Kern icterus (pl.: szulfonamidok)

8. Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemőkorban • Metabolizmus: • I fázisú reakciók kb. 30%-os kapacitással működnek • II. fázisú reakciók 1-3 hónapos korig fejletlenek • - konjugálatlan metabolitok kumulálódhatnak • - pl. klóramfenikol (met Hb szint nő, gray baby szindróma) • Elimináció: • GFR 1 hónap végén eléri a felnőttkori értéket • tubuláris szekréció reabszorpció kifejlődése lassabb • 1 hónapos kor előtt: • - figyelembe veendő, hány napos a baba • - pl. gentamicin • 1 hónapos kor után: • - filtrálódó vegyületek gyorsan ürülnek • - pl.: efedrin • - tubuláris szekrécióval kivál. szerek lassan • - pl.: penicillin

9. Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemőkorban • Farmakodinámiás különbségek: • fenobarbitál • - néha nem szedál, hanem hyperkinéziát okoz • amfetamin • - hiperaktív gyerekeknél nyugtatónak használják • Egyéb veszélyek: • növekedést gátló szerek haszon/kockázat mérlegelése • - pl. szteroid hormonok, tetraciklin • ritka mellékhatás, ami csak gyermekkorban lép fel. • - pl. Reye szindróma (aszpirin)

10. Gyógyszeres terápia idős korban • Általánosságban: • összlakosság 20% • összes orvosi beavatkozás 60% • polimorbiditás • polipragmázia • - „egy panasz egy gyógyszer” • - átlag 8 gyógyszer/beteg • tanácsadás speciális kérdései • Leggyakoribb gyógyszerek: • CV gyógyszerek • fájdalomcsillapítók, gyulladáscsökkentők • GIT gyógyszerei • altatók

11. Gyógyszeres terápia idős korban • Fiziológiás-patofiziológiás változás idős korban: • testösszetétel megváltozása • - „átépülés” izomszövet , zsírszövet • - teljes test víztartalma  • plazmafehérje koncentráció  • vesefunkció  • májfunkció  • - I. fázisú reakciók • CV funkció változásai: • - nyugalmi pulzusszám , terhelésre kevéssé emelkedik • - Ptf., keringő vértérf.  • - hypertonia, ischemia

12. Gyógyszeres terápia idős korban • Fiziológiás-patofiziológiás változás idős korban: • CNS változása: • - agy vérellátása  (neuronpusztulás) • - megváltozott érzékenység • baroreceptor reflex változása (orthostaticus hypotonia) • renin-angiotenzin rendszer változása • - renin, aldoszteron alapszint , • - provokációra kevéssé nő • folyadék, elektrolit egyensúly változása

13. Gyógyszeres terápia idős korban • Felszívódás: • gyomorürülés sebessége  • gyomorsav kiválasztódás , pH  • vékonybélfelület  • vérátáramlás  • felszívódás elhúzódóbb,sebessége  • Megoszlás: • plazmaalbuminszint • - gyógyszerkötőkép.,gyógyszerszabadfrakció, hatás • - gyengén savas jell.: szalicilátok,teofillin,szulfonamidok • - szűk spektrumú: digoxin, phenytoin, kumarin • SGP szint  • - gyógyszerkötőkép., gyógyszerszabadfrakció, hatás • - lipofil, bázikus: lidocain, propranolol

14. Gyógyszeres terápia idős korban • Megoszlás: • zsírszövet • - lipofil gyógyszerek megoszlási térf, t1/2 • - pl. benzodiazepinek • összvíztérfogat • - hidrofil gyógyszerek megoszlási térf , koncentráció  • - pl. litium, cimetidin, diureticumok,  blokkolók • Metabolizmus: • befolyásoló tényezők: • - működő májsejtek mennyisége , (enzimkapacitás ) • - vérátáramlás  (40-45%) • first pass hatás: • - enzimaktivitás függő: • - kumarin, teofillin, fenitoin • - perfusiolimitált metabolizmus: • - propranolol, lidocain, Ca cs. blokk.,TCA

15. Gyógyszeres terápia idős korban • Metabolizmus • I fázisú oxidációs reakciók kapacitása  • II fázisú konjugációs reakciók sebessége nem változik • Milyen BDZ-t célszerű szedni az időseknek? • I fázisú metabolizmus: • - diazepam (Seduxen), alparzolam (Frontin,Xanax) • II fázisú metabolizmus: • - lorazepam, oxazepam, triazolam • Időskorban csökkent metabolizmusú gyógyszerek: • hidroxiláció: • - antipirin, barbiturátok, fenitoin, ibuprofen, imipramin, carbamazepin, chinidin, nortriptilin, kumarin • dealkiláció: • - diazepam, lidocain, teofillin, • redukció: • - nitrazepam

16. Gyógyszeres terápia idős korban • Kiválasztás: • vesefunkció romlása (40-50%) • - hypertonia, diabetes mellitus • kreatinin clearence • vesén keresztül ürülő kis terápiás indexű gyógyszerek. • - aminoglikozidok, digoxin, procainamid, vancomycin, lithium, diuretikumok, famotidin, NSAID • fontos: • - digoxin mellett kinidin, spironolacton, verapamil súlyosan gátolja a kiürülést. • Farmakodinámiás változások: • receptorok kötökép., számának, postreceptoriális jelátvitel vált. • - csökkent adrenerg válasz: • -  blokolók, isoprenalin esetén • - növekedett válasz: • - BDZ, kumarin, opiátok • mucosa barrier gyengül a gyomorban • - NSAID!

17. Gyógyszeres terápia idős korban • Farmakodinámiás változások: • antikolinerg tünetegyüttes: • - Szisztémás tünetei: • - tachycardia, száraz meleg bőr, csökkent szekréció, csökkent bélmotilitás, vizeletretenció, mydriasis, accomodatios zavarok, hyperpyrexia, szívritmuszavar • - idegrendszeri tünetek: • - szorongás, izgatottság, zavartság, delirium, feledékenység, hallucinációk stb.

18. Gyógyszeres terápia idős korban • Farmakodinámiás változások: • antikolinerg hatású gyógyszerek: • - antipszichotikum: • - thioridazin • - antidepresszáns.: • - amitriptilin, doxepin • - antiaritmikum: • - disopiramid, kinidin • - antiparkinson szerek: • - benzatropin • - spazmolitikumok: • - atropin, propanthelin, clidnium • - antihisztaminok: • - diphenhidramin, klorfeniramin • - szemészeti szerek: • - tropicamid, cyclopentolat • - egyes altatók

19. Gyógyszerhatást befolyásoló tényezők Életkor (újszülöttkor, csecsemőkor, időskor, aggkor) Várandósság Májbetegség Vesebetegség Farmakogenetika Egyéb (hőmérséklet, gyomor ürülés időtartama, véráramlás, környezet, táplálkozás, diurnális ritmus, CVD)

20. Gyógyszeres terápia várandósság idején • Általános farmakokinetikai változások • Teratogenitás • Szoptatás

21. Gyógyszeres terápia várandósság idején • Általános farmakokinetikai változások • terhesség alatt számos fiziológiás tényező megvált. • - kompartment szám nő • - vízterek megváltozása • - placenta funkcionális léte stb. • felszívódás: • - orális adásnál: • - gyomor pH, • - motilitás elhúzódik • - im. inj: • - szöveti átáramlás miatt elhúzódó • - sc. inj.: • - zsírszövet megnövekedése miatt elhúzódó • megoszlás: • - megnöv. teljes víztér miatt nagyobb a megoszlási tér • - zsírmennyiség  • - vérben Cmax, tmax értéke csökken • metabolizmus: • - nincs egyértelmű hatás • kiválasztódás: • - vese vérátáramlás , elimináció 

22. Gyógyszeres terápia várandósság idején Teratogenitás • Gyógyszerrendeléskor mindig fokozott óvatosság a magzat érzékenysége miatt • Túlzott óvatosság helytelen • Problémák: • állatkísérletes vizsgálatok eredményeinek adaptálása • szokásos orvosi gondolkodás • anyák emlékezettorzítása • orvosok rettegése a felelősségvállalástól • gyógyszergyárak önvédelme

23. Gyógyszeres terápia várandósság idején Teratogenitás • Gyógyszerek svéd típusú kockázati kategóriái: • „A” elegendő tapasztalat bizonyítja, hogy sem teratogen, • sem foetotoxikus hatása nincs • „B” korlátozott számú adat teratogenitásra, foetotoxicitásra • vonatkozóan • - „B1” állatkísérltekben nem mutatható ki foetalis károsodás • -”B2” állatkísérletekből származó adatok hiányosak, de • nem utalnak magzati károsodásra • -”B3” állatkísérletekből származó adatok egyértelműen magzati • károsodás fokozott kockázatára utalnak, • de emberen nem bizonyított • „C” az emberi magzatot illetve újszülöttet feltételezhetően • károsítja, de teratogén hatása nincs. • „D” fokozza a teratogén hatást, irrev. magzati károsodás • „E” magzatkárosító hat. olyan nagy, terhességben nem • adható

24. Gyógyszeres terápia várandósság idején Teratogenitás • Erősen teratogén gyógyszerek (kockázat >20%) • talidomid • isoretinoin (Roaccutan) • - terhesség 5.-18. hete között • - fülkagyló hiány, szívrendellenesség, vízfejűség • - szedés abbahagyása után 3 hónapig még kerülni kell a • fogamzást • Közepesen teratogén gyógyszerek (10-19%) • acenocumarol (Syncumar) • - terhesség 8-14. hete között • - csont elhalásával jellemezhető dicumarol CA együttes • androgének • penicillamin (Cuprenil) • etretinet (Tigason), acitretint (Neotigason)

25. Gyógyszeres terápia várandósság idején Teratogenitás • Gyengén teratogén gyógyszerek: • citosztatikumok: • - metotrexat (Methotrexat,Trexan) • antiepileptikumok • - phenytoin(Diphedan), valproinsav (Convulex,Depakine,Orfiril) • carbamazepin(Neurotrop,Stazepin,Tegretol), primidon(Sertan) trimetadion (Ptimal) • litium (Liticarb) • misoprostol (Cytotec) • NSAID (ibuprofen, diclofenac,!) • tetraciklin, oxiteraciklin származékok • A vitamin • Korábban teratogénnek tartott gyógyszerek: • fogamzásgátlók • diazepam • szalicilátok • propylthiouracil (Propycil), thiamazol (Metothyrin)

26. Gyógyszeres terápia várandósság idején Teratogenitás • Fetotoxicus gyógyszerek • nem lépnek fel veleszülettet rendellenességek (CA), de a magzat fejlődését, ezáltal az újszülött csecsemők egészségét kedvezőtlenül befolyásolják. • ACE gátlók: • - magzatvízhiány a magzat összenyomódik • - tüdő vesekárosodás • pajzsmirigy gyógyszerek (propylthiouracil, thiamazol) • - veleszületett golyva, magától rendeződik • antidiabeticumok: • - újszülöttben hypoglikémiát okozhatnak • antikolinerg szerek: • - ileust vált ki

27. Gyógyszeres terápia várandósság idején Teratogenitás • Fetotoxicus gyógyszerek • szulfonamidok • - kern icterus • kloramfenikol: • - gray baby szindróma •  blokkolók: • - méhen belüli fejlődés csökken • CNS-re ható szerek: • - megvonásos tüneteket okozhatnak • prosztaglandin és ergotamin származékok: • - koraszülés • kortikoszteroidok: • - fejlődés visszamaradás • vizelethajtók: • - placenta perfúziót rontják

28. Gyógyszeres terápia várandósság idején Gyakrabban szedett gyógyszercsoportok • Vitaminok: • megnövekedett vitaminigény • - C,B, D, vitaminból, fólsavból • A vitamin és származékaiból max 4000-5000NE (terhes vitaminok) • magnézium és vaspótlás • Fájdalomcsillapítók: • NSAID-ok: • - egyesek aggregációgátlók, botalli vezeték korai zárodása • 34. hét után nem javasoltak, kivéve paracetamol • GIT gyógyszerei: • hashajtók: • - tilos adni: ricinusolaj, antrakinonszárm. • - lehet adni: glicerin kúp, paraffin. liquid., MgSO4, laktulóz • ulcus gyógyszerei: • - tilos adni: protonpumpa gátlók, cimetidin • - lehet adni: antacidok,.ranitidin, famotidin, sucralfat

29. Gyógyszeres terápia várandósság idején Gyakrabban szedett gyógyszercsoportok • CV rendszer gyógyszerei: • adható • heparin • metil-dopa • digoxin • kinidin • nitroglicerin • nem adható • kumarinok • Blokkolók ACE gátlók stb. vitatott nifedipin • Antimikróbás szerek: nem adható tetracilinek aminoglikozidok szulfonamidok fluorokinolonok trimethoprim antivirális szerek vitatott klavulánsav klindamicin II,III gen cefalosporin metronidazol adható Penicillinek I gen. cefalosporinok macrolidok

30. Gyógyszeres terápia várandósság idején Antiepileptikumok • Minden antiepileptikum teratogén, de életveszélyes lenne szedésük hirtelen abbahagyása terhesség idején • Alapelvek: • atervezett terhesség előtt 3 hónappal a terápiát felülvizsgálják, • és a legbiztonságosabbra állítják • a kisebb toxicitással rendelkező gyógyszerek közül • választunk • előnyben részesítjük a már hosszabb ideje forgalomban lévő • gyógyszereket • a legkisebb hatásos dózist kell beállítani • gyakori monitorozás • emelt szintű folsav bevitel • a terhesség utolsó 4 hetében K vitamin adása • elsődlegesen választandó szerek: • - carbamazepin, valproesav, primidon, fenitoin • kerülendő szerek: • - fenobarbitál, lamotrigin, gabapentin

31. Gyógyszeres terápia várandósság idején Anyatejben megjelenő gyógyszerek • Jellemzői: • anyatej mennyisége. 600-800ml/nap • anyának adott gyógyszer az anyatejbe kerülhet • nem ionizált forma passzív diffúziója • - függ:Pka, pH különbség, gyógyszer cc., lipidold. • - tej pH=6,6  tej/plazma arány gyengén bázikus • aktív transzport is feltételezhető • vesefunkció csökkenésekor a gyógyszerkonc. nő a tejben • Tanácsok: • ha lehetséges a szoptatós anya ne szedjen gyógyszert • a beadás és szoptatás időpontjai között max. időkülönbség • Különösen kerülendő gyógyszerek: • acetilszalicilsav, amiadron, barbiturátok, BDZ, • carbamizol, orális kontraceptívumok, efedrin, tetraciklinek

32. Gyógyszerhatást befolyásoló tényezők Életkor (újszülöttkor, csecsemőkor, időskor, aggkor) Várandósság Májbetegség Vesebetegség Farmakogenetika Egyéb (hőmérséklet, gyomor ürülés időtartama, véráramlás, környezet, táplálkozás, diurnális ritmus, CVD)

33. Gyógyszeres terápia májbetegségben • Metabolizmus befolyásolása • azonos hatástani csoportba tartozó gyógyszerek közti differencia • állatkisérletek hiánya • adataink leginkább cirrhosisos betegekről vannak • Metabolizmus megváltozásának okai: • májsejtek abszolút számának csökkenése: • - enzimaktivitás csökken • - plazmafehérjék mennyiségének csökkenése • intrahepaticus keringési viszonyok megváltozása • Gyógyszerek csoportjai metabolizmusváltozás alapján: • plazmafehérjékhez kevéssé kötődő, kis first pass effektusú • - nem változik jelentősen • plazmafehérjékhez jelentősen kötődő, kis first pass effektusú • - változás nehezen megjósolható • nagy first pass hatású gyógyszerek • - metabolizmusuk jelentősen csökken

34. Gyógyszeres terápia májbetegségben • Egyéb hatások: • vér/agy gát átjárhatósága nő •  Blokkolók, diuretikumok iránti érzékenység csökken • Különös óvatosságot igénylő gyógyszerek: • Cefoperazon (Cefobid), Metronidazol (Klion), • diazepam (Seduxen), nitrazepam (Eunoctin) • cimetidin (Histodil) • lidocain, • mexiletin (Ritalmex), verapamil (Verapamil), metoprolol • (Betaloc), propranolol (Huma-pronol), teofillin,furosemid • morfin

35. Gyógyszerhatást befolyásoló tényezők Életkor (újszülöttkor, csecsemőkor, időskor, aggkor) Várandósság Májbetegség Vesebetegség Farmakogenetika Egyéb (hőmérséklet, gyomor ürülés időtartama, véráramlás, környezet, táplálkozás, diurnális ritmus, CVD)

36. Gyógyszeres terápia vesebetegségben • Hatásai: • közvetlen: • - elimináció változása • közvetett: • - krónikus GIT motilitás nő , felszívódás csökken • - megoszlási térfogat változás • - acetiláció üteme lassul, oxidáció nem változik • Elimináció változása: • GFR mértéke meghat. a vesén át ürülő gyógysz. elimináció • - kivéve metabolizmusában a vesének kitüntetett szerepe van • - pl.:cortisol, procain, insulin, D3 vitamin • - kivéve tubuláris szekrécióval ürülők • - pl.: szulfonamidok, penicillin, metotrexat, tiazidok • tervezhető az elimináció GFR=20-30ml/perc • - moderálható: dóziscsökkentéssel, adagolási időköz vált. • további veszélyek: • - közti metabolitok megjelenése (prokainamid, szulfonamid) • - barrier változások (narkotikumok, aminoglik.,teraciklin stb.)

37. Gyógyszeres terápia vesebetegségben • Vesebetegeknek óvatossággal adható gyógyszerek: • antikoagulánsok • NSAID-ok • spironolacton, amilorid • aminoglikozidok, tetraciklin, szulfonamidok, meticillin • fenacetin • tiazid diuretikumok

38. Összefoglalás • Az említett speciális állapotokban, számos gyógyszer • farmakokinetikája és/vagy farmakodinámiája megváltozik • Ez komoly veszélyt hordoz magában • Ezért ezen állapotok kitüntetett figyelmet kell, hogy kapjanak • Nekünk gyógyszerészeknek tisztában kell lennünk mely állapot hogyan változtatja meg a gyógyszerek hatását • Ezen tudásunkat pedig fel kell tudni használni mindennapi tevékenységünk során, akár kórházban, akár a táránál

40. Gyógyszeres terápia várandósság idején Teratogenitás • Veleszületett rendellenességek szabályszerűsségei • fajspecifikusság • időfaktor: • - 1-2. hét: megtermékenyítés-implantáció • - zigopátiák - „mindent vagy semmit” elve • - 3-8. hét: organogenezis • - embriopátiák - magas kockázati tényezők • - 8. hét-: magzati élet • - fetopátiák - ideg, csontproblémák, súly. értelmi problémák • noxa specifitás • gyógyszer dózisa, bevételi módja: • - „kis adagban gyógyszer nagy adagban méreg” • - beadás módja: inj., p.o., lokális készítm., kúpok stb. • individuális érzékenység