1 / 18

CHAPITRE I.

CHAPITRE I. Ostéoporose : nouveaux éclairages. Les myrtilles : c’est bon pour l’os. Ostéoporose : nouveaux éclairages. 1. 1. Modèle expérimental évaluant l’effet osseux d’une alimentation enrichie en myrtilles. Total DMO. Augmentation de l’expression de la myosine. Sham. 500. b. b.

niesha
Download Presentation

CHAPITRE I.

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. CHAPITRE I. Ostéoporose : nouveaux éclairages

  2. Les myrtilles : c’est bon pour l’os Ostéoporose : nouveaux éclairages 1 1. Modèle expérimental évaluant l’effet osseux d’une alimentation enrichie en myrtilles Total DMO Augmentation de l’expression de la myosine Sham 500 b b 1,6 b Ovariectomie a 1,4 400 c 1,2 1,0 300 mg/cm3 Ovariectomie et supplémentation au long cours Myh4 mRNA b 0,8 b 0,6 200 0,4 Ovariectomie et supplémentation avant la puberté a 0,2 100 0 Formation osseuse à 3 mois 0 2 jour 0 jour 45 jour 90 1,5 2. Essai randomisé (n = 56 femmes ménopausées) Évaluation des effets osseux d’un lait fermenté enrichi en calcium, vitamine D, anthocyanes et extraits de myrtilles versus lait fermenté enrichi en calcium et en vitamine D Groupe traité Taux de PA osseuses 1 0,5 0 Groupe placebo -0,5 • Ces 2 études suggèrent qu’une alimentation enrichie en myrtilles aurait des effets bénéfiques sur l’os ASBMR 2011 - D’après Chen J et al., États-Unis, abstr. FR0023, et Puel C et al., France, abstr. SA0458, actualisés

  3. Ostéoporose : risquesNouvelles approches 2 Un sein pas si sain !Lait maternel et masse osseuse chez les enfants anglais âgés de 10 et 16 ans Après prise en compte de la relation positive entre allaitement et taille, on observe • À 10 ans : les garçons nourris au sein uniquement, pendant une durée prolongée ou qui étaient toujours au sein à 5 mois, ont une DMO plus basse que ceux nourris avec du lait artificielLa relation s’atténue à 16 ans • Chez les filles, aucune association n’a été détectée • La diminution de la DMO chez les garçons était inattendue Elle pourrait être expliquée par la concentration faible en vitamine D du lait maternel par rapport au lait artificiel ASBMR 2011 - D’après Gallagher A et al., États-Unis, abstr. 1139, actualisé

  4. Ostéoporose : nouveaux éclairages 3 Graisse brune et tissu osseux (1) • L’exposition au froid stimule le système sympathique, l’expression de UCP1 et génère de la chaleur par la graisse brune • Le froid pourrait modifier la densité osseuse via le système sympathique • Objectif : étudier les modifications métaboliques et squelettiques chez 2 types de souris • Souris Misty : ont une graisse brune altérée, une baisse de la température corporelle et un système nerveux sympathique élevé • Souris UCP1-/- : ont une graisse brune non fonctionnelle • UCP1 : UnCoupling-Protein 1 1 Froid Hypothalamus 2 4 Graisse brune  Chaleur Perte osseuse ↘Formation 3 Graisse blanche  Graisse brune  Chaleur ↗Résorption ASBMR 2011 - D’après Motyl K et al., États-Unis, abstr. 1034, actualisé

  5. Ostéoporose : nouveaux éclairages 4 Graisse brune et tissu osseux (2) Non traité Propranolol • Souris Misty comparées aux souris témoins • À 8 semaines : ↘ DMO (p < 0,01) et BV/TV au fémur distal (p < 0,001) • À 16 semaines : perte osseuse plus importante (↘ BFR/BV, ↗ résorptions) • Après 8 semaines de traitement par b-bloquant (propranolol) : ↗ DMO totale et ↗ épaisseur des travées (pas du nombre), DMO au fémur partiellement restaurée • Souris UCP1-/- : DMO totale au fémur et BV/TV au fémur distal abaissés à 6 semaines, encore plus à 16 semaines • Le dysfonctionnement de la graisse brune avec l’âge pourrait rendre compte de la perte osseuse liée à l’âge • L’utilisation de b-bloquant pourrait être un traitement de l’ostéoporose chez les sujets avec un système nerveux sympathique élevé 4 Non traité Propranolol 3 * Témoins 2 Tb.N (/mm) 1 Misty 0 Témoins Misty 30 25 * 25 20 20 15 15 P1NPsérique (ng/ml) CTx sérique (ng/ml) 10 10 5 5 0 0 Témoins Misty Témoins Misty * p < 0,01 ASBMR 2011 - D’après Motyl K et al., États-Unis, abstr. 1034, actualisé

  6. La périostine : nouveau marqueur de la formation corticale Ostéoporose : nouveaux éclairages 5 Effets de la DHT et de la PTH chez des souris ovariectomisées 0,9 0,8 **** 0,7 ** 0,8 0,6 **** Placebo 0,6 *** DHT Formation osseuse périostée (%) ** 0,5 PTH Formation osseuse périostée 0,4 Formation osseuse endocorticale 0,4 0,3 0,3 0,2 0,1 0 0 0 200 250 300 350 400 450 Périostine sérique (ng/ml) * p < 0,05 ** p < 0,01 *** p < 0,001 **** p < 0,0001 • L’analyse de régression montre que la périostine (Postn) n’est pas corrélée à Trap et P1NP, mais qu’elle est corrélée à la formation osseuse endocorticale et périostée • Les marqueurs classiques de formation ne reflètent pas la formation du compartiment cortical • La PTH augmente l’expression de la périostine et stimule la formation endocorticale et périostée * p < 0,05 ** p < 0,01 *** p < 0,001 • La périostine circulante reflète la formation osseuse et la minéralisation corticale indépendamment des autres marqueurs du remodelage osseux ASBMR 2011 - D’après Bonnet N et al., Suisse, abstr. SU0113, actualisé

  7. Effets délétères de l’hyperlipidémie sur la cicatrisation et la résistance osseuse chez la souris LDLr -/- après un régime riche en graisse Ostéoporose : nouveaux éclairages 6 • Objectif : étudier l’impact d’un régime riche en graisse (HFD) versus normal (RN) dans un modèle de souris LDLr-/- • Paramètres d’évaluation : cicatrisation osseuse (histologie), propriétés biomécaniques de l’os fémoral (résistance et rigidité) et analyse histomorphométrique par microscanner (porosité corticale et BV/TV) Histomorphométrie de l’os fémoral Propriétés biomécaniques de l’os fémoral * 65 * 25 60 WT RN * 20 55 WT HFD 15 50 * LDLr -/-RN 10 45 LDLr -/- HFD 5 40 0 35 BV/TV (%) Porosité corticale (%) Charge maximale(n) Rigiditéx10 (N/mm) • Un régime riche en graisse entrave la cicatrisation osseuse, la résistance, la rigidité osseuse et modifie les paramètres histomorphométriques chez des souris développant une hyperlipidémie ASBMR 2011 - D’après Pirih F et al., Etats-Unis, abstr. 1226, actualisé

  8. CKIP-1 (1) Régulateur négatif de la formation osseuse découvert en 2000 Régule négativement la formation osseuse par son interaction avec Smurf-1 Les souris KO pour CKIP-1 développent un phénotype d’hyperdensité osseuse (high bone mass) Pourrait constituer une cible thérapeutique Inhibition de CKIP-1 Stimulation de la formation osseuse Ostéoporose : nouveaux éclairages 7 CKIP-1 Smurf-1 E2 Smad1/5 Ub Voie de signalisation de la BMP(formation osseuse) ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisés

  9. CKIP-1 (2) Développement d’un inhibiteur d’ARN (siRNA) Agit en post-transcriptionnel Système de délivrance in vivo par liposome [(DSS)6] est spécifique (pour s’accumuler uniquement dans l’os) Essai chez le rat femelle 3 groupes de 18 rates : Sham, OVX + véhicule, OVX + CKIP-1siRNA CKIP-1siRNA : 3,75 mg/kg injectés dans la veine caudale toutes les 2 semaines pendant 6 semaines Ostéoporose : nouveaux éclairages 8 DMO BV/TV *# 500 *# *# *# *# *# 50 *# *# 400 40 300 DMO (mg/mm²) BV/TV( %) 30 ^ 200 20 100 10 0 0 Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6 Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6 Tb.N Tb.Th 0,13 7 *# 6 *# *# 0,12 *# *# *# ^ 5 *^ 0,11 4 Tb.N (1/mm) Tb.Th (mm) 3 0,10 2 0,09 1 0,08 0 Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6 Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6 *p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX #p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX + siRNA ^p < 0,05 pour groupe OVX + siRNA versus groupe OVX Sham OVX + véhicule OVX + siRNA ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisés

  10. CKIP-1 (3) Ostéoporose : nouveaux éclairages 9 Tests de résistance mécanique à la partie moyenne du fémur 180 1 200 160 ^ 1 000 140 Charge maximale (N) Rigidité (Nl/mm) ^ 800 120 100 #* #* #* #* #* #* #* 600 #* 80 0 2 4 6 0 2 4 6 Semaines Semaines *p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX #p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX + siRNA ^p < 0,05 pour groupe OVX + siRNA versus groupe OVX Sham OVX + véhicule OVX + siRNA • L’inhibition de CKIP-1 pourrait constituer une nouvelle voie thérapeutique • L’utilisation de siRNA est une approche innovante ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisé

  11. Physiologie de la sclérostine Ostéoporose : nouveaux éclairages 10 Ostéoblastes Formation osseuse Wif1 Dkk Sfrp Wnt sclérostine Dvl APC Axin CK1 GSK3 Extracellulaire Ostéocytes Fzd Lrp5/6 Ctnnb1 Ctnnb1 Sclérostine Ctnnb1 PTH Intracellulaire Tcf Lef Ctnnb1 Tcf Lef p G:α Y P AC PTH1R cAMP↑ Dégradation des protéines Mef2 Noyau Promoteur du gène Sost Stimulateur osseux Wnt target genes e.g Opg ASBMR 2011 – D’après Trends in Endocrinology and Metabolism

  12. Ostéoporose : nouveaux éclairages 11 Sclérostine : le chaînon manquant entre perte osseuse liée au régime et activité physique (1) 3 2 Témoins Exercice 2 0 1 -2 Exercice Témoins 0 -4 Variation de DMO à la hanche (%) Variation pondérale (%) -1 -6 Régime-exercice Régime-exercice -2 -8 -3 -10 Régime Régime -4 -12 0 6 12 0 6 12 Mois Mois • L’activité physique prévient la perte osseuse densitométrique induite par le régime chez les sujets âgés obèses ASBMR 2011 - D’après Armamento-Villareal R et al., États-Unis, abstr. 1164, actualisé

  13. DMO Bucklingratio Module de section CSA Épaisseur corticale Ostéoporose : nouveaux éclairages 12 Sclérostine : le chaînon manquant entre perte osseuse liée au régime et activité physique (2) Le régime altère les paramètres géométriques de la hanche Le régime induit une élévation de la sclérostine Régime Témoins 15 6 Exercice Régime + exercice Régime 4 10 2 Δ Diaphyse fémorale (%) 5 Δ Sclérostine (%) Exercice 0 Témoins 0 -2 Régime + exercice -5 0 6 12 Mois • L’activité physique empêche l’élévation de la sclérostine et prévient les mécanismes de la perte osseuse induite par le régime ASBMR 2011 - D’après Armamento-Villareal R et al., États-Unis, abstr. 1164, actualisé

  14. Ostéocalcine intermittente chez la souris Souris sous régime hypercalorique et hypergras (HFD) ou sous régime normal (ND) Au bout de 8 semaines, traitement quotidien par 30 ng/g/j d’ostéocalcine non carboxylée versus placebo Ostéoporose : nouveaux éclairages 13 Histologie hépatique après 14 semaines de traitement Test de charge en glucose après 8 semaines de traitement Suivi pondéral ND + placebo HFD + placebo HFD + OCN ND + placebo HFD + placebo HFD + OCN 60 ** 600 55 *** *** *** 50 500 45 400 Poids (g) * ## *** 40 Glycémie (mg/dl) # # 300 ## # ### *** ## 35 200 30 100 25 Coloration red Oil. Grossissement x 100 20 0 0 15 30 60 120 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Temps après l’injection de glucose (mn) Durée d’alimentation (semaine) Début du traitement • L’injection quotidienne d’ostéocalcine non carboxylée recombinante permet : • d’améliorer la tolérance au glucose en augmentant la sécrétion d’insuline et en diminuant l’insulinorésistance • de prévenir la prise de poids • de prévenir la survenue de la stéatose hépatique ASBMR 2011 - D’après Ferron M et al., États-Unis, abstr. FR0209, actualisé ; Ferron M et al., Bone 2011

  15. La voie de l’insuline dans l’ostéoblaste module la fertilité par l’intermédiaire de l’ostéocalcine (1) Insuline Ostéoclaste Ostéoblaste InsR OPG pH4.5 Glu-OCN(inactive) Glu-OCN(active) Matrice extracellulaire Lacune de résorption Ostéoporose : nouveaux éclairages 14 Testicule Os Pancréas Gprc6a Inactive(ostéocalcine carboxylée) Testos-térone P P CREP CREP StaRCyp11Cyp173β-HSD Insuline Cellules de Leydig Membrane basale Active(ostéocalcine non carboxylée) Grth ApoptoseSpermatogenèse Glu-OCN(inactive) ASBMR 2011 - D’après Oury F et al., États-Unis, abstr. FR0003, actualisé ; Oury F et al., Cell 2011 ; Ferron M et al., Cell 2010

  16. 4 5 5 4 3 4 3 Compte de spermatozoïdes (107) Testostérone circulante (ng/ml) 2 3 Compte de spermatozoïdes (107) 2 2 1 1 1 0 0 0 WT (n = 10) WT (n = 12) InsRosb +/- (n = 5) InsRosb -/- (n = 10) InsRosb +/- ; Ocnosb +/- (n = 6) Ostéoporose : nouveaux éclairages 15 La voie de l’insuline dans l’ostéoblaste module la fertilité par l’intermédiaire de l’ostéocalcine(2) 5 WT InsRosb-/- 4 3 Testostérone circulante (ng/ml) 2 1 0 • Les souris déficientes en récepteur à l’insuline dans les ostéoblastes (InsRosb -/-) ont de petits testicules, un spermogramme diminué et une testostérone basse • Les souris double hétérozygote présentant la mutation du récepteur de l’insuline dans les ostéoblastes et la mutation ostéocalcine (InsRosb +/- ; Ocn +/-) ont le même phénotype que les souris I InsRosb -/- démontrant de façon génétique que l’action de l’insuline sur l’ostéoblaste module la fertilité par l’intermédiaire de l’ostéocalcine ASBMR 2011 - D’après Oury F et al., États-Unis, abstr. FR0003, actualisé

  17. Le taux sérique d’ostéocalcine est corrélé à la testostéronémie chez les garçons pendant la période de croissance osseuse maximale Ostéoporose : nouveaux éclairages 16 • Quel est l’impact de l’axe os-testicule durant la croissance osseuse chez les jeunes garçons et les adolescents ? • Mesure de la testostéronémie, de l’OC, du PINP et de la circonférence du périoste au radius (µQCT) chez 56 garçons (4 à 20 ans) Coefficient de corrélation avec la testostéronémie pour le groupe 11-14 ans Coefficient de corrélation avec la testostéronémie *p < 0,05 ; **p < 0,001 Coefficient de corrélation entre l’OC et la circonférence du périoste pour le groupe 11-14 ans → puis répartition des garçons en 3 groupes d’âge : 5-10 ans (n = 16), 11-14 ans (n = 18), 15-20 ans (n = 22) • L’axe os-testicule pourrait être prépondérant durant la phase de croissance osseuse maximale chez le jeune garçon, l’OC pouvant à ce stade stimuler la sécrétion de testostérone ASBMR 2011 - D’après Kirmani S et al., États-Unis, abstr. 1176, actualisé

  18.  Le gène Anxa2 exprimé par les monocytes circulants est impliqué dans la physiopathologie de l’ostéoporose chez l’homme Ostéoporose : nouveaux éclairages 17 • Le déterminisme génétique de l’ostéoporose est reconnu • Les monocytes circulants sont des acteurs de la résorption osseuse • Objectif : utiliser une analyse protéomique puis génétique à partir de monocytes circulants pour établir une association entre l’expression de certaines protéines et la présence d’une DMO basse Monocytes Vaisseau sanguin migration • Anxa2 est sécrétée par les monocytes circulants et les ostéoclastes • Anxa2 est surexprimée chez les patients présentant une DMO basse Monocytes différenciation Anxa2 OC formation Préfusion des ostéoclastes Ostéoclastes multinucléés • Anxa2 est sécrétée par les monocytes circulants mais également par les ostéoclastes • Anxa2 est impliquée dans la migration des monocytes circulants à travers la barrière endothéliale puis vers les surfaces de résorption osseuse et enfin dans la différenciation en ostéoclastes ASBMR 2011 - D’après Deng FY et al., États-Unis, abstr. 1174, actualisé

More Related