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HEPATITIS CRONICA C HEPATITIS AUTOINMUNE

HEPATITIS CRONICA C HEPATITIS AUTOINMUNE. PATOLOGIA MEDICA I Curso 2010-11. Antonio Poyato González Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático. HEPATITIS CRONICA C. VHC. Virus de la familia Flaviviridae ( Pestivirus , Flavivirus y Hepacivirus ) Pequeño tamaño (30-60 nm )

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HEPATITIS CRONICA C HEPATITIS AUTOINMUNE

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  1. HEPATITIS CRONICA CHEPATITIS AUTOINMUNE PATOLOGIA MEDICA I Curso 2010-11 Antonio Poyato González Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático

  2. HEPATITIS CRONICA C

  3. VHC • Virus de la familia Flaviviridae(Pestivirus, Flavivirus y Hepacivirus) • Pequeño tamaño (30-60 nm) • Genoma de cadena única ARN • Nucleocápside y envoltura lipídica • Codifica una poliproteína de 3.000 AA • Proteínas estructurales • Proteína del core • Glucoproteínas E1 y E2 • Proteínas no estructurales • Acciones: proteasa, helicasa y polimerasa • Heterogeneidad genética (hasta el 35% de la secuencia de nucleótidos) • Genotipos 1-6 (diferente distribución geográfica) • Subtipos (a, b, c, etc)

  4. Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Progression to Chronic Infection anti-HCV Ac-VHC Symptoms +/- HCV RNA Titer ALT ALT Normal 6 1 2 3 4 0 1 2 3 4 5 Time after Exposure Years Months

  5. Magnitud del problema • Casi 4 millones de personas infectadas en EEUU • Aproximadamente 35.000 nuevos casos al año • 85% de los casos nuevos se hacen crónicos • Causa importante de : • Enfermedad hepática crónica • Cirrosis • Cáncer hepático • Trasplante hepático

  6. Historia natural Acute HCV Resolved 15% (15%) Chronic HCV 85% (85%) 20 años Stable 80% (68%) Cirrhosis 20% (17%) HCC Liver failure 25% (4%) Slowly progressive 75% (13%)

  7. Progresión de la fibrosis • Edad avanzada • Sexo masculino • Consumo de alcohol • Virus B • VIH

  8. Diagnóstico • Ac-VHC (+) • ELISA (3ª generación ) • Ags. de nucleocápside, NS3/NS4, NS5 • Positividad en la 4ª semana (80%) • Biopsia hepática • Fibroscan • Carga viral • Genotipo • Excluir enfermedad autoinmune

  9. Indicación de tratamiento • ARN-VHC (+) • ALT elevada • Considerar tratamiento con ALT normal • Biopsia hepática no obligada (fibroscan) Portal Bridging 26% 13% Cirrhosis Bridging Portal 18% 6% 20% No Cirrhosis Elevated ALT fibrosis 6% 23% No fibrosis Mild 16% Mild 33% Normal ALT 39% Shiffman ML, et al. J Infect Dis 2000

  10. Objetivos de la terapia antiviral • Normalización ALT • Negatividad ARN-VHC • Mejoría lesión histológica • Cambios inflamatorios • Fibrosis • Prevención hepatocarcinoma

  11. Factores negativos de respuesta antiviral Virus Paciente Tratamiento • Genotipo 1 • Elevadacarga • viral basal • Cinética viral • Edad / Sexo • Fibrosis/Cirrosis • Afro-americanos • Obesidad • Esteatosis • Genes relacionados • con la respuesta a IFN • Bajasdosis • Cortaduración • No adherencia • Otrosfactores (alcohol)

  12. Tratamiento actual de la hepatitis C Recomendaciones • Interferón alfa pegilado • 2b: 1.5 µgr/kg semanal/sc • 2a: 180 µgr semanal/sc • Genotipos 1-4: • 48 semanas • 1-1.2 gr de ribavirina (75 kg de peso) • Genotipos 2-3: • 24 semanas • 800 mg de ribavirina

  13. Respuesta antiviral • Tasa de respuestas: • 50-60%: genotipo 1 y 4 • 80%: genotipos 2 y 3 • Respuesta virológica precoz: ARN (-) o descenso ≥ 2 logaritmos en 3er mes • Continuar tratamiento • Respuesta virológica rápida (4 semanas)

  14. Respuesta antiviral Tipos de respuesta viral • Sostenida: • ALT normal y ARN-VHC negativo (6º mes post-tto) • Recidiva post-tratamiento • No respuesta

  15. Progresión de la fibrosis F Metavir C NR R 30 Años 10 20 Sobesky et al. Gastroenterology 1999

  16. Incidencia CHC e IFN % CHC No IFN IFN Años Ikeda, Hepatology 1999

  17. Efectos secundarios PegIFN y RBV

  18. Nuevos tratamientos • Análogos de la ribavirina • Taribavirina, viramidina • Inhibidores de la proteasa • Boceprevir • Telaprevir • Inhibidores de la polimerasa • Inmunomoduladores • Agentes basados en ácidos nucleicos • Antifibróticos • Vacunas

  19. Enfermedad extrahepática • Crioglobulinemia mixta esencial • Glomerulonefritis membrano-proliferativa • Pofiria cutánea tarda • Liquen plano • Vasculitis leucocitoclástica • Linfoma no Hodgkin • Úlcera corneal de Mooren • Tiroiditis autoinmune • Síndrome de Sjögren • Diabetes mellitus tipo 2 • La infección por VHC promueve la resistencia a la insulina (esteatosis, fibrosis, resistencia al interferón)

  20. Prevalencia de diabetes tipo 2 en pacientes VHC

  21. Resistencia a la insulina y RVS Romero-Gómez et al. Gastroenterology 2005

  22. HEPATITIS AUTOINMUNE

  23. Hepatitis autoinmuneDiagnóstico • Más frecuente en mujeres jóvenes • Hipertransaminasemia • Hipergammaglobulinemia (IgG) • Autoanticuerpos positivos • Asociado a HLA-A1, B8, DR3, DR4, DR52a, DW3 • Biopsia hepática • Evolución a cirrosis

  24. Hepatitis autoinmuneHistología Hepatitis portal-periportal(hepatitis de interfase), infiltrado linfoplasmocitario, necrosis en puentes, rosetas, proliferación ductal No son hallazgos específicos Esencial para el diagnóstico y evaluar la severidad

  25. Parámetros clínicos • Sexo femenino, fármacos, alcohol, otras enfermedades autoinmunes • Parámetros bioquímicos • FA/ALT, hipergammaglobulina (IgG) • Parámetros inmunológicos y virológicos • ANA, SMA, anti-LKM1 (>1:80) • AMA • Otros autoanticuerpos • Marcadores de hepatitis viral • Biopsia hepática compatible • Respuesta a corticoides Sistema de puntuación para el diagnóstico de HAI atípica

  26. International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol 1999 Sensibilidad 97-100% Especificidad 66-92%

  27. Criterios simplificados para el diagnóstico de HAI atípica International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 2008

  28. Hepatitis autoinmuneTipos • Tipo 1 (80%): AML (+), ANA (+) • Afecta a todos los grupos de edad • Se asocia con HLA DR3 y DR4 • Más jóvenes, peor respuesta al tto y más necesidad de TxH (DR3) • Más edad, asocian otras enfs. autoinmunes, mejor respuesta al tto (DR4) • Tipo 2 (3-5%): LKM (+) • La mayoría se presenta en la infancia • Se asocia con HLA DR7 • Más frecuente en Europa • No tiene peor pronóstico que el tipo 1 • Tipo 3: SLA (+) • No aceptada por todos los grupos (tipo 1) • Seronegativa (10-20%)

  29. Hepatitis autoinmunePresentación clínica • Asintomática • Síntomas inespecíficos (fatiga, náuseas, artralgias, dolo abdominal, etc) • Hepatitis aguda • Hepatitis fulminante (raro) • Proceso sistémico

  30. Hepatitis autoinmuneAsociación a enfermedades autoinmunes • Tiroiditis autoinmune • Anemia perniciosa • Enfermedad de Graves • Crioglobulinemia • Colitis ulcerosa • Vasculitis • Artritis reumatoide • LES • Diabetesmellitus tipo 1

  31. ABSOLUTAS: • AST ≥ 10 x N • AST ≥ 5 x N y gammaglobulinas ≥ 2 x N • Puentes de necrosis o necrosis multiacinar • RELATIVAS: • Síntomas (fatiga, artralgias, ictericia) • AST y/o gammaglobulinas elevadas (menos de los criterios anteriores) • Hepatitis de interfase • INDIVIDUALIZAR EL TRATAMIENTO EN OTRAS SITUACIONES Indicaciones de Tratamiento

  32. Hepatitis autoinmuneTratamiento • Esteroides: • 60-80 mg/día (fase aguda) • 5-10 mg/día (mantenimiento) • Azatioprina: 50 mg/día • Respuesta: 60-80% • Rara vez se alcanza en menos de 12 meses • La probabilidad de remisión disminuye después de 2 años de tratamiento • La mejoría histológica se produce 3-6 meses después de la clínica-analítica

  33. Régimen de tratamiento

  34. Intentar en todos los pacientes • No hay un tiempo mínimo o máximo de duración del tto • Duración superior a 4 años: 67% remisión sostenida • Duración 1-2 años: 10% remisión sostenida • Preferible, aunque no esencial, una biopsia hepática previa a la retirada del tratamiento • Un año después de normalizar las transaminasas • Hallazgo de hepatitis de interfase: 100% recidiva • Retirada de corticoides de forma gradual (6 semanas) • Controles analíticos frecuentes Retirada del tratamiento

  35. Ocurre en un 20-100% • Los que recaen tienen más probabilidad de progresión a cirrosis, desarrollar VE y morir por fallo hepático • Dos estrategias: • Corticoides indefinidos en monoterapia • Opción preferible para los tratados con esteroides en monoterapia • Adecuado control en el 87% • Azatioprina en monoterapia indefinida • Aumentar a 2 mg/kg y reducir esteroides hasta su retirada • Control adecuado en el 87% • Intentar retirada tras 5 años: 13% de remisión sostenida Recaída tras retirar el tratamiento

  36. Hepatitis autoinmuneAlternativas de tratamiento • Budesonida • Ciclosporina • Tacrolimus • Mofetil micofenolato • Trasplante hepático RETH. Novena Memoria de Resultados. 1984-2006

  37. Virus de la Hepatitis CVariación Genética IL28B Ge D et al. Nature 2009; 461:399-401

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