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Linfócitos B. Epítopes B. os epítopes B em proteinas nativas são geralmente compostos de aminoácidos hidrofílicos á superfície da proteina os epítopes B podem conter aminoácidos sequenciais ou não - sequenciais
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Epítopes B • os epítopes B em proteinas nativas são geralmente compostos de aminoácidos hidrofílicos á superfície da proteina • os epítopes B podem conter aminoácidos sequenciais ou não - sequenciais • os epítopes B estão geralmente localizados em regiões flexíveis do imunogéneo e possuem mobilidade • proteinas complexas podem possuir “overlapping” epitopes
Receptor B (BCR) • É uma proteína transmembranar composta de uma imunoglobulina membranar (mIg) e dois heterodímeros disulfido ligados: Ig- e Ig- • As “caudas” de aminoácidos de ambas as cadeias dissulfido são longas de maneira a interactuar com as vias de transdução de sinal
Linfócitos B • Os linfócitos B diferenciam-se na medula óssea. Os centros germinais dos orgãos linfóides secundários são também lugares de maturação B. A medula óssea produz linfócitos B com diversos receptores antigénicos e elimina os linfócitos B auto-reactivos. • Nos orgãos linfóides secundários as células B são activadas (antigénio) e proliferam originando células plasmáticas (produtoras de Igs) e células memória
Maturação e diferenciação B • O desenvolvimento das células B é antigénio-independente na medula óssea; na periferia a activação e diferenciação de células B maturas é antigénio-dependente, resultando na formação de plasmócitos –células produtoras de Igs, e células B memória
Maturação e diferenciação B • Todas estas células expressam o marcador específico B220,até a célula B imatura.
Maturação e diferenciação B • A célula B matura adquire o receptor IgD á semelhança do receptor IgM e migra para os orgãos linfóides secundários, onde em contacto com o Ag responde com proliferação e desenvolvimento de células plasmáticas e de memória. A formação de células plasmáticas produtoras de Igs é influenciada por interacção CD40 em células T e B e citoquinas.
Maturação e diferenciação B • Estágios: 1-Maturação 2-Activação 3-Diferenciação
Linfócitos B na resposta Imune“B cells + antigen= effector B cells (plasma cells) + memory cells” • A activação e diferenciação de linfócitos B pode ocorrer na periferia,quando em contacto com o antigénio, gerando a resposta humoral. • Dependendo da natureza do antigénio, a activação B pode ser: a) T-dependente ( requer contacto directo com células Th) b) T-independente ( não necessita de contacto com células Th, ex LPS, proteinas bacterianas); neste caso a activação B é policlonal e os antigénios são mitogeneos- não há formação de cél. memória
Linfócitos B na resposta Imune • Com a activação B - T dependente, é necessário o contacto com a célula Th e a libertação de citoquinas, basicamente 3 sinais: 1-ligação Ag-mIg 2-reconhecimento Th-MHC II ( ligação CD40 e co-estimulação) 3-expressão de receptores para citoquinas , na célula B, libertadas pela Th
Linfócitos B na resposta ImuneOpsonização e Activação de ComplementoTranscitose • Papel contra patogéneos extracelulares- opsonização (facilita fagocitose) e complemento ( activação e fagocitose) • Transcitose ( movimentação através de superfícies mucosas e epiteliais)
Linfócitos B na resposta ImuneNeutralização e ADCC • A neutralização aplica-se a patogeneos extracelulares- bloqueando a adesão á célula hospedeira e prevenindo a invasão- e a toxinas- é bloqueada a libertação de toxinas e é prevenida a toxicidade • ADCC (antibody-mediated citotoxicity)- resposta imune mediada por Igs
Linfócitos B na resposta imune • A cinética da formação de Igs e das respostas primárias e secundárias humorais diferem: a resposta primária é marcada por um longo periodo lag um aumento logaritmico da Ig, um curto “plateu” e o declíneo. • Durante a resposta primária IgM é a primeira Ig a ser produzida;é seguida por uma produção gradual de IgG. • A resposta secundária tem uma fase lag mais curta, uma fase logaritmica rapida e maior, uma longa fase de “plateu” e um declinio mais lento; há pouca produção de IgM
Linfócitos B na resposta imune • Uma a duas semanas após exposição ao Ag, a resposta secundária é caracterizada pela sua maior magnitude e pela secreção de Igs de outro isotipo que não IgM. gerando células memória e plasmócitos, que mais tarde se tornam células produtoras de Igs (células B naive só expressam IgM e IgD ; as células B memória expressam adicionalmente IgA, IgG e IgE-os níveis de IgD diminuem)
Estrutura das Igs • Anticorpos ou imunoglobulinas são glicoproteínas que se ligam ao antigénio com elevada especificidade e afinidade. • Anticorpos são compostos por uma unidade básica de 4 cadeias polipeptídicas- 2 pares de cadeias leves (L) e pesadas (H) ligadas covalentemente por pontes dissulfido e também por interacções não-covalentes; a classe das Igs é determinada pelo isotipo da respectiva cadeia pesada
Estrutura das Igs • Os anticorpos podem ser clivados em fragmentos formando 2 fragmentos Fab ( onde se liga o Ag) e um fragmento Fc ( parte da molécula responsável por funções efectoras, ex activação de complemento. • Ambas as cadeias H e L são divididas em regiões V e C- variáveis e constantes • A zona constante determina a função efectora do anticorpo; a zona variável determina a especificidade • Na espécie humana reconhecem-se 5 classes quimica e fisicamente distintas de anticorpos : IgG,IgA,IgM,IgD e IgE
Estrutura da IgG • É a Ig mais abundante no sangue (80%), em particular na resposta secundária a um antigénio e é constituida por 2 cadeias leves e 2 cadeias pesadas • Divide-se em 4 classes:IgG1,IgG2,IgG3 e IgG4 com sequências de aminoácidos e actividades funcionais ligeiramente diferentes • A IgG1, IgG3 e a IgG4 são capazes de atravessar a placenta e providenciar ao feto alguma imunidade humoral • A IgG3 é a mais eficiente activadora de Complemento
Estrutura da IgA • As IgA estão presentes no soro com quatro cadeias polipeptídicas formando um monomero;é a imunoglobulina presente em maior quantidade (10-15%) nas secreções externas como leite, saliva e lágrimas onde existe na forma de dímero. • SC-componente secretora da IgA envolvida no transporte transepitelial da IgA exócrina. • A maior parte da IgA é sintetizada pelas células plasmáticas locais nas gl.mamárias, salivares e ao longo do tracto respiratório, gastrointestinal e genital, é depois transportada através das células epiteliais para o lúmen; esta IgA constitui a primeira linha de defesa contra microorganismos invasores das superfícies mucosas
Estrutura da IgM • A IgM constitui cerca de 5-10% do soro total e é o primeiro anticorpo expresso na superfície da célula B; no sangue a IgM é composta por cinco cadeias polipeptídicas, mas quando à superfície da célula B é expressa com 4 cadeias polipeptídicas. • Devido ao seu tamanho encontra-se primariamente nos espaços intravasculares. • É o 1º anticorpo a ser produzido na resposta imune primária e também o primeiro a ser produzido pelo recém-nascido • É capaz de activar, quando na sua forma de pentamero o Complemento
Estrutura da IgD • É uma imunoglobulina presente em baixas concentrações em circulação ( 0,3mg/ml), cuja função primária é o de receptor Ag de superfície nos linfócitos B. • Células B maturas podem exprimir IgM e IgD ao mesmo tempo sendo estes específicos para o mesmo antigénio • Não possui funções biológicas conhecidas • Foi a primeira imunoglobulina a ser identificada em pacientes com mieloma múltiplo
Estrutura da IgE • A IgE está presente em muito baixas concentrações no soro ( ng/ml), mas tem um papel significante no início da resposta inflamatória aguda, na protecção contra parasitas e nas reacções alérgicas. • A IgE medeia reacções de hipersensibilidade como a asma e a “febre do feno” e reacções anafiláticas • As alergias estão associadas com a produção de IgE: após estímulo Ag as células plasmáticas produzem IgE a qual se liga a receptores específicos nos mastócitos e basófilos induzindo a libertação de agentes activos,ex:histamina
