Samfunnsmedisin - metode: Forskningsdesign og Mål for sammenheng mellom eksponering og sykdom

1. Samfunnsmedisin - metode: Forskningsdesign og Mål for sammenheng mellom eksponering og sykdom Espen Bjertness Seksjon for forebyggende medisin og epidemiologi Avdeling for samfunnsmedisin

2. Læringsmål: Etter endt forelesning skal studenten kunne redegjøre for de vanligste samfunnsmedisinske metoder og forskningsdesign: 1. Epidemiologiske forskningsdesign: - Observasjonsdesign (Tverrsnitt; kohort; kasus-kontroll; økologisk) - Eksperimentelle design (RCT - Randomisert kontrollert studie; intervensjon på gruppenivå) 2. Mål for sammenheng/assosiasjon: Relative risiko (RR); prevalens ratio (PR); odds ratio (OR); risikodifferanse

3. Mål for sykdomsforekomst Grunnleggende spørsmål: • Hvor mange er syke? Prevalens • Hvor mange nye tilfeller av sykdom opptrer i løpet av en gitt tidsperiode? Insidens => Grunnlag for planlegging av helsetjenester

4. Assosiasjon, sammenheng Grunnleggendespørsmål: • Ersykdomsforekomstassosiert med enrisikofaktor? => Dettekangienforståelseavhvorforsykdomopptrer, ogdetkangiideertilforebyggendetiltak

5. Assosiasjonsmålene Relativ Risiko (RR), Prevalens Ratio (PR) og Odds Ratio (OR) • OR og RR er to vanlig benyttede mål for sammenheng (assosiasjon) mellom en eksponeringsfaktor og sykdom F. eks. sammenheng mellom røyking og aldersdemens: RR= 1.3 fortolkes som ”røykere har 1.3 ganger så stor risiko (sannsynlighet) for å få demens sammenlignet med ikke-røykere” • Hvis RR =1 er det ingen sammenheng, og hvis RR<1 er det en negativ sammenheng (røykere vil her ha mindre risiko for demens enn ikke-røykere)

6. Konfidensintervall • Den sanne verdien av RR ligger innenfor intervallet med en gitt sannsynlighet, f.eks. 95% (95% KI) • Eks: RR = 2.7 (1.8-3.6) RR= 2.7 (0.4-14.5) RR= 1.3 (0.97-1.65) RR= 0.5 (0.3-0.7)

7. Variabler • Avhengig variabel, utfall, endepunkt • Uavhengig variabel, eksponering, risikofaktor

8. Hypercholesterolemia: total cholesterol ≥ 5.17 mmol/L

9. Risikofaktor / beskyttende faktor • En risikofaktor er en faktor som øker sannsynligheten for at en hendelse skal inntreffe • En beskyttende faktor reduserer sannsynligheten for at en hendelse skal inntreffe I forhold til aldersdemens: en risikofaktor vil fremskynde starttidspunkt for demens, mens en beskyttende faktor vil forsinke starttidspunktet. Insidens = risiko

10. Epidemiologiske design a) Observasjonsstudier (naturen tar sin egen kurs) - Økologisk studie - Tverrsnittstudie - Kasus-kontrollstudie - Kohortstudie b) Eksperimentelle studier - Randomisert kontrollert studie (RCT) - Intervensjon på gruppenivå (Community trial (fluoridering av drikkevann))

11. Measured at three ages: (<45yrs) (46-55yrs) (>55 yrs) Interaction with genes: APOE4 Modifiable risk factors: Hypercholesterolemia Hypertension Smoking High alcohol consumption Physical inactivity Obesity Mental distress (depression/anxiety) Epistasis: APOE4 with: Alpha(1)-antichymotrypsin, Beta-secretase, Butyrylcholinesterase K, BDNF, other Direct effect (Unexplained) Educational level Dementia death Competing risk analyses Sex Year of birth KOMBINASJON AV ULIKE DESIGN

12. Design of a cohort study TIME direction of inquiry disease Exposed People no disease without Population the disease disease Not exposed no disease

13. Insidens av sykdom eller sykdomsdeterminanter: -”Hvor stor andel i en populasjon blir syke i løpet av en definert tidsperiode (insidens)?” • Assosiasjon mellom eksponering (risikofaktor) og nye tilfeller av sykdom (Relativ risiko (RR)) • “Hva er insidensen av sykdom hos de eksponerte i forhold til hos de ikke-eksponerte?” - Har de eksponerte høyere risiko (insidens) for å være syk enn de ikke-eksponerte?

14. D+ D- time

15. Exposed a E+ N1 Unexposed b E- N0 time

16. Relativ risiko (RR) SYK + - + 240 370 a b Eksp. c d 140 - 400 Re a/(a+b) RR = = c/(c+d) R0 Re = hyppigheten (insidens) av sykdom blant de eksponerte R0 = hyppigheten (insidens) av sykdom blant de ikke-eksponerte

17. Eksempel: Relativ risiko (RR) Demens + - + 240 370 Røyking - 170 400 RR = Re / R0 Re = 240/610 RR = 0.39 / 0.30 = 1.30 R0 = 170/570

18. Odds ratio (OR) • Assosiasjon mellom eksponering (risikofaktor) og sykdom: • “Hva er oddsen for å bli syk blant de eksponerte sammenliknet med oddsen for å bli syk blant de ikke-eksponerte” • Har de eksponerte høyere odds for å bli syk enn de ikke-eksponerte?

19. Odds ratio (OR) • Odds: sannsynligheten for en hendelse oppstår delt på sannsynligheten for at den ikke oppstår: p/(1-p) • Odds ratio: forholdet mellom to odds: oddsA oddsB Odds ratio =

20. Odds Ratio (OR) SYK FRISK Oppkast Ikke oppkast Spist BURGER + 16 8 Ikke spist BURGER 24 48 - OR= odds for oppkast blant BURGERspiserne dividert med odds for oppkast blant de som ikke spiste BURGERE 16/(16+8) 24/(24+48) 2 = 16/8 = 24/48 OR= = 4 ((OR=(16x48)/24x8)=4)) 8/(16+8) 48/(24+48) 0.5

21. Eksempel: Relativ risiko (RR) og Odds Ratio (OR) Demens + - + 240 370 Røyking - 170 400 RR = Re / R0 Re = 240/610 RR = 0.39 / 0.30 = 1.30 OR= (240x400)/(170x370) = 1.53 R0 = 170/570

22. Odds ratio har tradisjonelt blitt bruk mye i medisinsk litteratur • Fordi statistiske metoder og programvarer for å regne ut odds ratio har vært lett tilgjengelig • Fordi en ikke i alle tilfeller har tilgang på opplysninger som gjør det mulig å regne ut forholdet mellom to risiki (altså beregning av RR) … og så ønsker man å fortolke OR som RR, men det er ikke alltid mulig …

23. Cohortedesign Hyperaktivitet (målt ved 16 år) Ja (“syk”) Nei (“frisk”) 170 Ja 55 115 Høyt konsum av brus (10 år) Nei 929 95 834 RR = 0.324 / 0.102 = 3.2 OR= 55x834/95x115= 4.2 (prevalens av hyperaktivitet: 14%) Konstruert eksempel

24. La oss si at forekomst (prevalens) av hyperaktivitet er langt lavere, for eksempel 1.4% Hyperaktivitet (målt ved 16 år) Ja (“syk”) Nei (“frisk”) 1700 Ja 55 1645 Høyt konsum av brus (10 år) Nei 9290 95 9195 RR = 0.0324 / 0.0102 = 3.2 OR= 55x9195/95x1645= 3.2 => OR kan fortolkes som RR når prevalensen av ‘sykdom’ er lav, <10%

25. Tverrsnittsdesign Syk Tilfeldig utvalg Frisk Tid

26. Tverrsnittsdesign Syk Tilfeldig utvalg Frisk Eksponert Tid

27. Tverrsnittsdesign • prevalens av sykdom eller sykdomsdeterminanter - “Hvor mange er syke på et gitt tidspunkt?” • Assosiasjon mellom eksponering (risikofaktor) og sykdom (Prevalens Ratio (PR)) -“Hva er prevalensen av sykdom hos de eksponerte i forhold til hos de ikke-eksponerte?” • Har de eksponerte høyere prevalens av sykdom enn de ikke-eksponerte

28. Prevalensratio (PR) SYK + - + 240 370 a b Eksp. c d 370 - 400 Re a/(a+b) PR = = c/(c+d) R0 Re = hyppigheten (prevalens) av sykdom blant de eksponerte R0 = hyppigheten (prevalens) av sykdom blant de ikke-eksponerte

29. Eksempel: Prevalensratio (PR) Demens + - + 240 370 Røyking - 170 400 PR = Re / R0 Re = 240/610 PR = 0.39 / 0.30 = 1.30 R0 = 170/570

30. Eksempel: Prevalensratio (PR) og Odds Ratio (OR) Demens + - + 240 370 Røyking - 170 400 PR = Re / R0 Re = 240/610 PR = 0.39 / 0.30 = 1.30 R0 = 170/570 ((OR= (240x400)/(170x370) = 1.53))

31. Tverrsnittsdesign: Odds ratio (OR; 95% CI) for mental distress and hyperactivity according to different levels of soft drink consumption. Boys, 16 years. For å kunne fortolke en OR som RR i en tverrsnittstudie må: 1. Prevalens av sykdom være lav (<10%); 2. Eksponering må komme før sykdom (tidsrelasjon)

32. Eksempel, tverrsnittsdesign PR= (18/21) / (42/96) = 0.857/0.438 = 2.0 OR= 18x54/42x3 = 7.7

33. Example, cross-sectional design: Down’s syndrome and age of mother Prev. in mothers > 35: 55.7 per 10,000 Prev. in mothers < 35: 5.2 per 10,000 PR = prevalens ratio = 10.8 OR = odds ratio = 10.8

34. Design of a case-control study TIME direction of inquiry Start with: Exposed Cases (people with disease) Not exposed Population Exposed Controls (people without disease) Not exposed

35. Kasus-kontroll design • Assosiasjon mellom eksponering (risikofaktor) og sykdom (OR kan beregnes)

36. Eksempel, kasus-kontroll design OR= 18x54/42x3 = 7.7

37. Experimental designs: - Randomised controlled trials (RCT) To evaluate the incidence rate of disease changes (positive or negative) in the cohorts assigned to different treatment groups (evaluate effect of new treatment, drug) • Other intervensions The exposure is assigned to groups of people rather than singly (evaluate effect of fluoridation of community water supply)

39. Randomised controlled trials (RCT) Utfør beregninger som i en cohortestudie: • RR • Absolutt risikoreduksjon: insidens(p) - insidens(a) Angir effekt av ny behandling/nytt medikament

40. Hjerneslag + - placebo 240 370 blodtrykk- senkende med. 170 400 RR= 0.39/0.30 = 1.3 Absolutt risikoreduksjon: Insidens av slag i placebogruppen - Insidens av slag i behandlingsgruppen: 0.39-0.30 = 0.09 =9% Angir hvor mye ny behandlingen reduserer risiko for hjerneslag sammenliknet med placebo (prosentpoeng)

41. Hjerneslag, forts. Hva hvis risiko for hjerneslag er mye mindre, både i placebo og aktiv behandlet gruppe, f.eks.: Rp=0.00150 og Rb=0.00116 RR= 0.00150 / 0.00116 = 1.3 RR er altså fortsatt 1.3, men sier det noe om effekten? Absolutt risikoreduksjon: 0.0015-0.00116= 0.03%

42. Økologisk design • Assosiasjon (korrelasjon) mellom eksponering (risikofaktor) og sykdom • Analyseenheter er grupper av individer – ikke individer eller individuell eksponering

46. Potensielle feil i epidemiologiske studier1) Tilfeldige feil- resultater som viser et tilfeldig avvik fra den sanne verdi for hver deltaker (due to chance alone) - gir ingen feil i prevalens eller insidens av sykdom- gir en underestimering av styrken på en assosiasjon mellom eksponering og sykdom

47. 2) Systematiske feil (skaper bias / skjevhet)- opptrer når det er en tendens til å produsere resultater som avviker systematisk fra den sanne verdi - kan gi feil i prevalens eller insidens av sykdom- kan gi feil i styrken på en assosiasjon mellom eksponering og sykdom

48. 2) Systematiske feil (forts.)A) Seleksjonsproblemer (->bias) - systematisk forskjell mellom individer utvalgt til studien og ikke-utvalgte - systematisk forskjell mellom responders og non-responders B) Informasjonsproblemer (->bias) - Systematisk skjevhet i individuell informasjon / klassifikasjon av sykdom eller eksponering

49. 3. Konfundering- et uttrykk for at den observerte assosiasjonen egentlig representerer sammenhengen mellom en annen variabel og sykdommen- kan kontolleres for i statistisk analyse (forutsetter at konfunderende variabler er målt!)

50. Confounding: coffee drinking, cigarette smoking and coronary heart disease EXPOSURE (coffee drinking) DISEASE (heart disease) CONFOUNDING VARIABLE (cigarette smoking)