ERRORES CONGÉNITOS

2. ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

3. DEFINICIÓN Las metabolopatías o errores congénitos del metabolismo (ECM) son enfermedades genéticas que se caracterizan por la alteración de una proteína (enzima, transportador o cofactor) que produce el bloqueo de un proceso metabólico con distintas consecuencias: acumulación del sustrato, déficit del producto o activación de rutas alternativas. CLASIFICACIÓN FISIOPATOLÓGICA Alteración del metabolismo de moléculas complejas. Acúmulo de sustancias tóxicas. Déficit energético. Enfermedades endocrino-metabólicas Enfermedades por … RELEVANCIA Enfermedades raras  >4000  1:300-600 nacidos vivos • Trastornos del metabolismo intermediario: Aminoacidopatías, acidurias orgánicas y enfermedades mitocondriales. Diagnóstico por el laboratorio. • Enfermedades lisosomales y peroxisomales. Diagnóstico bioquímico.

4. Cribado neonatal ABORDAJE DIAGNÓSTICO … Sospecha clínica CRIBADO NEONATAL definición: Práctica multidisciplinar de prevención secundaria de Salud Pública, destinada a la identificación precoz de recién nacidos afectos de ciertas patologías genéticas, metabólicas, infecciosas, que amenazan su vida o salud y cuya intervención precoz puede reducir significativamente la mortalidad, morbilidad y discapacidades. • Criterios de inclusión Wilson-Junger(recomendación American Collage of Medical Genetics): • Elevada morbi-mortalidad si no se diagnostica en periodo neonatal. • Pasa inadvertida con el examen físico del neonato. • Tratamiento efectivo disponible. • Prevalencia elevada> 1/10.000 neonatos. • Cribado analítico eficiente (fiable, rápido, accesible y de bajo coste). • Formatos: • Clásico: Hipotiroidismo congénito + Fenilcetonuria. • Ampliado: Clásico + Alteraciones del metabolismo de aminoácidos, ácidos grasos y ácidos orgánicos . • Metodología: • Métodos clásicos: Microscopía, EAM, Cromatografías, Inmunoensayos… • Espectrometría de Masas en Tándem (MS-MS) y Cromatografía de gases (GS): Fragmentación de aminoácidos y acil-carnitinas o de ácidos orgánicos, respectivamente, que se caracterizan por sus iones resultantes. • Biología molecular: Confirmación del origen genético de las ECM.

5. Cribado neonatal ABORDAJE DIAGNÓSTICO … Sospecha clínica CRIBADO NEONATAL Controversia: • Coste de MS-MS y CG • VPP <60% (confirmar  elevado coste) • Muchos casos no llegan nunca a confirmarse Aumento importante en los ECM diagnosticados Realidad mundial: No existe uniformidad, pero algunos países han instaurado de forma “casi uniforme” el cribado ampliado de 15-30 ECM (USA, Holanda, Dinamarca, Portugal y Austria). • Realidad española: Consenso 2009 de AECOM + AEP + SEQC  Para 17 ECM … Pero … realmente, solo existe uniformidad en el cribado clásico: • Cribado clásico en el 100% (21/21): Fenilcetonuria e Hipotiroidismo congénito. • Algunas comunidades criban también para: • Fibrosis quística (8/21), Hiperplasia suprarrenal congénita (6/21). • Anemia falciforme, Hipoacusias, Déficit biotinidasa, Galactosemia, Alteraciones del metabolismo de aminoácidos, ácidos orgánicos o ácidos grasos (1-4/21). Consentimiento informado: La participación se realiza sin consentimiento explícito y documentado de los padres en todo el Estado Español (base legal  enfermedad tratable ).

6. Cribado neonatal ABORDAJE DIAGNÓSTICO … Sospecha clínica CRIBADO NEONATAL • Muestras: • Pre-analítica (estrategia de extracción): • Extracción única: A partir del 3er día de vida. • Doble extracción: La primera, a partir de las 48 horas (Hipotiroidismo congénito e HSC). La segunda, a partir del 5º día (Fenilcetonuria). • Analítica (tipo de muestra ): • Sangre capilar del talón del neonato impregnada en papel de filtro (Watman-S&S nº 903) y desecada. • Normas rígidas de toma de muestra. • Post-analítica (almacenamiento de muestras ): • Normas rígidas: Temperatura, humedad, tiempo y tipo compartimiento). • Interés futuro: Particular o científico. Tratamiento en base a la ley, 2007, de investigación biomédica (autonomía, beneficencia, no maleficencia y justicia).

7. Cribado neonatal ABORDAJE DIAGNÓSTICO … Sospecha clínica SOSPECHA CLÍNICA Principalmente en pediatría  > 50% debutan en neonatos. Parámetros iniciales  • Hemograma, inmunoglobulinas • Lactato y piruvato . • Amonio. • Orina: cuerpos reductores, olor y tira reactiva. • Gasometría, electrolitos y glucemia. • Lípidos, ácido úrico, ALT/AST y CPK. Confirmar el ECM  • MS-MS y CG. • Pruebas de funcionalidad de proteínas. • Pruebas de biología molecular o citogenética. Alteración del metabolismo de moléculas complejas Acúmulo de sustancias tóxicas Déficit energético Enfermedades endocrino-metabólicas Aminoacidopatías, acidurias orgánicas, alteraciones del ciclo de la urea, de carbohidratos y de bases nitrogenadas Citopatías mitocondriales y glucogenosis Enfermedades de moléculas complejas (lisosomales, peroxisomales de transporte/ procesamiento /depósito) Hipotiroidismo congénito, HSC, hipoacusias, anemia falciforme … Alteración neurológica.Acidosis láctica o cetósica, hipoglucemia, hiperlipemias, hiperamonemia... Alteraciones hepáticas, musculares, cardiacas… Alteraciones neurológicas.Acidosis láctica o cetósica, hipoglucemia, hiperamonemia. Alteraciones cutáneas, oculares, hepáticas, renales, cardiacas… Alteraciones neurológicas y psicomotoras. Alteraciones óseas, musculares, hepáticas, cardiacas, endocrinas, gota, inmunodeficiencias… Variadas…

8. ALTERACIÓN DEL METABOLISMO DE MOLÉCULAS COMPLEJAS: • Enfermedades lisosomales: • Tipos: • El laboratorio • en el diagnóstico : • Glucoesfingolipidosis y Gangliosidosis : • Enfermedades de Tay-Sachs, Sandhoff, Fabry, Gaucher, Nieman-Pick, leucodistrofia metacromática. • Mucopolisacaridosis : • Enfermedades de Hurler, Hunter, Sanfilippo, Morquio (A y B), Mucopolisacaridosis VI y VII. • Otras: Sialidosis, Fucosidosis, Manosidosis, enfermedad de Salla y enfermedad por acúmulo de ésteres de colesterol. • 1ª línea  Oligosacáridos en orina. • 2ª línea  Actividad enzimática en fibroblastos. • 3ª línea  Pruebas de biología molecular/genética. • Enfermedades peroxisomales: • Tipos: Enfermedades de Zellweger y Refsum infantil, condroplasia punctata rizomélica, adrenoleucodistrofias. • El laboratorio en el diagnóstico: Pruebas de biología molecular/genética. • Alteraciones del transporte, procesamiento y/o depósito: • Tipos: Fibrosis quística, déficit de a1-antitripsina, hemocromatosis, enfermedad de Wilson. • El laboratorio en el diagnóstico: Pruebas bioquímicas, inmunoquímicas y de biología molecular/genética.

9. ACÚMULO DE SUSTANCIAS TÓXICAS: • Aminoácidopatías1 y Acidemias Orgánicas2: • Tipos: • El laboratorio • en el diagnóstico : • Aminoácidos ramificados: Enfermedad del jarabe de arce1, acidemia isovalérica2, 3metilcrotonil aciduria2, aciduria 3OHmetilglutárica2, acidemia propiónica2, aciduria metilmalónica2, déficit biotinidasa y múltiple de carboxilasas2… • Aminoácidos aromáticos: Fenilcetonuria1, tirosinemia1, alcaptonuria1, albinismo1. • Aminoácidos azufrados: Homocisteinuria1. • Otros aminoácidos: Aciduria glutárica2, trimetilaminuria1… • Transporte de aminoácidos: Cistinuria, síndrome HHH y enf. de Hartnup. • 1ª línea  Parámetros iniciales BQ y hemograma. • 2ª línea  MS-MS y CG. • 3ª línea  Actividad enzimática en fibroblastos… • 4ª línea  Pruebas de biología molecular/genética. • Alteraciones del ciclo de la urea: • Tipos: Hiperinsulinemia/hiperamonemia, déficits de carbamoil-P- sintetasa, de N-Ac-glutámico sintetasa, de ornitina-carbamoil transferasa, citrulinemia, aciduria arginino-succínica, hiperargininemia. • El laboratorio en el diagnóstico: Como en aminoacidopatías y acidemias. • Otras alteraciones : • Tipos: • El laboratorio en el diagnóstico: Como en aminoacidopatías y acidemias. • Carbohidratos: Galactosemia, déficit de galactokinasa, fructosuria e intolerancia a la fructosa. • Purinas: Sdrm. Lesch-Nyhan, hipouricemias. Pirimidinas: Aciduria orótica.

10. DÉFICITS ENERGÉTICOS: • Glucogenosis: • Tipos: Déficit glucógeno sintasa (tipo 0), enf. Von Gierke (tipo Ia), déficit de glucosa 6P-traslocasa (tipo Ib), enf. Pompe (II), enf. Cori-Forbes (tipo III), enf. Andersen (tipo IV), enf . McArdle (tipo V), enf. Hers (tipo VI), enf. Tauri (tipo VII), déficit de fosforilasa inactiva hepática (tipo VIII), déficit de fosforilasa kinasa hepática (tipo IX). • El laboratorio • en el • diagnóstico : • 1ª línea  Glucosa (hipoglucemia), lactato (acidosis láctica), perfil lipídico, urato, ALT/AST, CPK y mioglobina. • 2ª línea  Actividad enzimática en eritrocitos y/o biopsia hepática o muscular. • 3ª línea  Pruebas de biología molecular/genética. • Citopatías mitocondriales: • Tipos: • El laboratorio en el • diagnóstico: • Ciclo piruvato: Déficits del piruvato deshidrogenasa o de piruvato carboxilasa. • Ciclo de Krebs: Déficit de fumarasa. • Fosforilación oxidativa: Alteraciones en la cadenas de transporte electrónico. • b-Oxidación: Alteración de acil-coA-deshidrogenasas (déficit de acidos grasos de cadenas corta, media, larga o muy larga), déficit de carnitina o de carnitina-O- palmitoil tranferasas I ó II. • 1ª línea  Glucosa (hipoglucemia), Amonio (hiperamonemia), ác. grasos libres, ácido úrico… • 2ª línea  Lactato/Piruvato, Hidroxibutirato/Acetoacetato, carnitina libre , total y acil-carnitina. • 3ª línea  Actividad enzimática y carnitina en miocitos. • 4ª línea  Pruebas de biología molecular/genética.