PANCREATITES GENETIQUES

1. PANCREATITES GENETIQUES Cas de Melle CARPENTIER (2001)

2. Antécédents • Familiaux : Père : DID depuis l'âge de 45 ans Mère : pancréatite aigue avec cholécystectomie à l’âge de 20 ans , DNID • Personnel : Contraception orale par Triminulet depuis 8 ans. Prise médicamenteuse habituelle de paracétamol, FORLAX, CANTALAX. Surcharge pondérale : IMC = 28,7 Pas de consommation éthylique Pas de radiothérapie abdominale Origine française

3. Histoire de la maladie • Décembre 1991 (16 ans): 1ere poussée de PA d’origine biliaire. Cholécystectomie. Pas de signes en faveur d’un retentissement sur la voie biliaire. Cathétérisme rétrograde des voies biliaires : anomalies canalaires prédominant au niveau corporéo caudal compatible avec une pancréatite chronique. Doute sur lésion kystique. • 1992 (17 ans) : 2 épisodes de pancréatite aigue. Evolution rapide sous diète hydrique. • Février 2001(26 ans) : 4eme pancréatite aigue. TDM sans injection : augmentation du volume pancréatique avec calcification au niveau de la tête du pancréas sans image kystique, sans dilatation du Wirsung.

4. Bilan étiologique • Pas de consommation éthylique • Pas d’argument à l’imagerie pour obstructions des canaux pancréatiques • Hypertriglycéridémie à 2,44 g/l • Cholestérol total, calcémie, bilan hépatique, lipase, amylase, PTH normaux. • Anticorps anti-nucléaires négatifs • pancréatite chronique d’origine lithiasique mais …. 20 ans 16 ans

5. Suivi • Mère : bilan biologique, hépatique et pancréatique normal • echographie : calcification corporéale pancréatique • Père : bilan biologique, hépatique et pancréatique normal • pancréas échographiquement normal • Frère : bilan biologique, hépatique et pancréatique normal • pancréas échographiquement normal Recherche génétique : mutation PRSS1 PANCREATITE CHRONIQUE GENETIQUE

6. Quelques chiffres • Age moyen des patients : 30 ans • 1ers symptômes : 10 ans (douleurs abdominales 83% ) • Délai de diagnostic moyen : 9 ans • En France : 78 familles, 180 malades • Pas de signes cliniques différents selon les mutations

7. Gènes impliqués • PRSS1 : gène du trypsinogène cationique 7q35 • SPINK1 / PSTI 5q • CFTR 7q31 France 2005 68% 13% 2%

9. PRSS1 : gène du trypsinogène cationique R122H +++ • Mutation N129I • Autosomique dominant, pénétrance de 80% • Amérique du Nord, Europe, Japon • Age de survenue : < 30 ans, âge médian : 12 ans • + de 50% développent une PC • Risque x 50 de survenue d’un adénocarcinome pancréatique • Si FDR : tabac/ mutation allèle origine paternelle : x 70 • Mutation A16V. Plus faible pénétrance

10. SPINK1 / PSTI • Mutation N34S • 1 à 2 % d’hétérozygote dans la population générale • Mode de transmission et pénétrance indéterminée • facteur favorisant en présence de cofacteurs environnementaux ou génétiques. • Risque de pancréatite x 20 si mutation N34S • Risque de pancréatite x 900 si double mutation CFTR et N34S • Age de survenue, gravité ou recours à la chirurgie non influencés par le génotype homo ou hétérozygote • Pas de risque accru de cancer du pancréas.

12. CFTR Pole apical des cellules épithéliales glandulaires • Canaux pancréatiques biliaires • Cryptes intestinales • Arbre trachéo bronchique • Tubules renaux • Appareil genital • Glandes sudoripares

13. CFTR • Autosomique récessif • 1/2500 • ΔF508 ( 66% des mucoviscidoses) • 1000 mutations réparties en 5 classes. • chez les « suffisants pancréatiques » ouformes mono ou pauci symptomatiques. • Sujet hétérozygote composites : majeur/mineur ou mineur/mineur • 1/3 des pancréatites idiopathiques < 35 ans. • FDR : consommation ethylique • Pas de risque accru de cancer du pancréas

14. Autres anomalies génétiques • Hyperlipidémie ( hypertriglycéridémie familiale ) • Hyperparathyroïdie • pancréas échographiquementnormal • Hypercalcémie hypocalciurie familiale • Homocystinurie • Porphyrie aigue intermittente

15. Quand rechercher une cause génétique ? • Confirmer le diagnostic de pancréatite aigue ou chronique • Eliminer les causes fréquentes : OH, lithiases biliaires • Biologie 1ere intention : triglycéridémie, calcémie • Examens morphologiques à la recherche d’une obstruction tumorale ( TDM, IRM, écho endoscopie, CPRE )

16. A qui proposez une recherche PRSS1 ? • Adulte < 35 ans ayant : • 2 épisodes de PA sans cause retrouvée • 1 PC idiopathique • 1 histoire familiale de pancréatite chez un parent du 1er ou 2nd degré • Apparenté porteur d’une mutation PRSS1 • < 16 ans symptomatiqueayant : • Pancréatite sans cause retrouvée ayant nécessité une hospitalisation • 2 pancréatites aigues de cause indéterminée ou plus • Apparenté porteur d’une mutation PRSS1 • Douleurs abdominales récidivantes avec diagnostic de pancréatite plausible • Pancréatite chronique d’origine indeterminée

17. Recherche de mutation du gène CFTR ? • Patient présentant une pancréatitechronique ou des poussées aigues itératives et : • Antécédent familial de mucoviscidose • Manifestations cliniques typiques d’une mucoviscidose atypique • Tests fonctionnels anormaux • < 35 ans

19. Critères diagnostiques • Criteresgénétiques : Présence d’une mutation du gene PRSS1 • Critères généalogiques : Présence d’une pancréatite chronique sans cause identifiée • Chez au moins 2 apparentés au 1er degré • Chez au moins 3 apparentés au 2nd degré Genmadfevrier 2009

20. Intérêt du diagnostic de pancréatite génétique • Distinguer la pathologie d’une pancréatite d’autre origine • Expliquer les symptômes d’un patient • Eviter d’autres investigations principalement chez l’enfant • Evaluer le risque chez les apparentés • Identifier les atteintes mono ou pauci symptomatique de CFTR

21. Prise en charge • Pas de traitement étiologique • Prise en charge identique aux pancréatites alcooliques • Dépistage de l’insuffisance pancréatique exocrine : dosage annuel HbA1c dès l'âge de 20 ans. • Dépistage d’une cholestase : dosage annuel des phosphatases alcalines, transaminases • Pas de stratégies de prévention du cancer du pancréas mais action sur les facteurs de risque, règles hygiéno-diététiques.

22. Dépistage du cancer du pancréas ? • Début : 35 ans • Bilan initial : scanographie pancréatique, wirsungo IRM et écho endoscopie • Puis bilan annuel : scanographie pancréatique et wirsungo IRM • Pas d’indication au marqueurs tumoraux • Genmadfevrier 2009

23. En cas d’anomalie « Dilatation canalaire ou modification parenchymateuse suspecte » • Pancréas gauche : pancréatectomie gauche diagnostique • Pancréas droit : ponction sous échoendoscopie • - présence de lesions dysplasiques ( PanIN ) : exérèse des lésions • - résultats négatifs : CPRE + aspiration liquide pancréatique +/- pancréatectomie gauche diagnostique

24. Conclusion • PRSS1 : autosomique dominant • SPINK1 : co-facteur • CFTR : formes pauci symptomatique mucoviscidose • Eliminer une cause tumorale +++ • Agir sur les facteurs de risques • Un test génétique négatif n’élimine pas une cause génétique

25. PS • Où envoyer les tubes ?

26. Nous avons besoin de vous ! • Proposition de participer à une étude scientifique sur la prise en charge de la douleur • PROTOCOLE EUROPAC - 2 • Traitement de la douleur au cours des pancréatites héréditaires et des pancréatites chroniques idiopathiques : magnésium et traitement antioxydant. • Investigateur principal et Médecin Correspondant: • Dr REBOURS Vinciane – Service de gastro-entérologie et pancréatologie • Hôpital Beaujon – 100, Bd du Général Leclerc – 92110 CLICHY.