UN VIAGGIO NELLE ALLERGIE ALIMENTARI………

1. UN VIAGGIO NELLE ALLERGIE ALIMENTARI……… APLV E PREVENZIONE Giacomo Del Giudice

2. DEFINIZIONI • Allergia:reazione di ipersensibilità scatenata da un meccanismo immunologico • Atopia: tendenza personale o familiare a produrre IgE in risposta a basse dosi di di allergene, confermata da positività al prik-test • Malattia atopica:malattia caratterizzata da atopia , dermatite atopica,asma,rinite,allergia alimentare. • Eczema(dermatite atopica)infiammazione cronica della cute con prurito;compare precocemente • Asma: risposta allergica mediata delle vie aeree che si manifesta con variazioni della funzione polmonare misurabili con la spirometria • Allergia alle proteine del latte vaccino:reazione di ipersensibilità immunologicamente mediata alle proteine del latte ( IgE mediata e nonIgE mediata)

3. DEFINIZIONEAPLV L’allergia alle proteine del latte vaccino (APLV) è una reazione immunitaria avversa ad una o più proteine del latte vaccino (caseina e beta-lattoglobulina)

4. ALLERGENI ALIMENTARI • Maggior parte degli allergeni alimentari sono proteine solubili ( peso molecolare tra 10000-60000 D) • Le proteine del latte vaccino contengono più di 20 frazioni proteiche : nel latte cagliato sono presenti 4 caseine(S1,S2,S3,S4) che rappresentano circa 80% delle proteine del latte. Il rimanente 20% sono proteine globulari del siero (lactalbumina, lattoglobulina , sieroalbumina) • Caseina è considerata scarsamente immunogenica per la sua struttura flessibile e non compatta • la lattoglobulina è quella con maggiore antigenicità • Tuttavia la polisensibilizzazione a molte proteine è osservata nel 75% dei pazienti con APLV

5. INCIDENZA • E’ la più comune allergia alimentare • Colpisce tra il 2 e il 3% dei bambini • Prima del 3° anno di età • Picco tra i 3 e 5 mesi di vita

6. TIPI DI REAZIONE ALLERGICA NELL’APLV Ipersensibilità di tipo I a)reazione IgE mediata 50% dei casi - reazione di degranulazione delle cellule basofile e delle mast-cell e attivazione della cascata infiammatoria - manifestazioni cliniche immediate( entro i primi 30 minuti dall’ingestione del latte) b)Reazione non IgE mediata 50% dei casi ImmunocomplessiIgA o IgG contro antigeni del latte Diretta stimolazione dei linfociti da parte degli antigeni del latte IPERSENSIBILITA’ TIPO IV IPERSENSIBILITA’ TIPO III

7. MANIFESTAZIONI CLINICHE L’APLV presenta un ampio spettro di sintomi • gastrointestinali 50-70% • cutanei 20-40% • Respiratori 2-25%

8. DIAGNOSI DI APLV • SKIN PRICK TEST • PRICK BY PRICK • PATCH-TEST • RAST • TPO ( TEST DI SCATENAMENTO O CHALLENGE) Il gold standard e’ il TPO

9. I “ FALSI ALLERGICI” E’ FREQUENTE CHE ALCUNI BAMBINI RICEVANO L’ETICHETTA DI “ALLERGICI AL LATTE”, SULLA BASE DI: • ERRATA PERCEZIONE DEL GENITORE • ERRATA INTERPRETAZIONE DI SINTOMI E SEGNI • (ERUZIONI CUTANEE, DISTURBI DEL SONNO, SCOLO O OSTRUZIONE NASALE PERSISTENTE,DERMATITE SEBORROICA) • POSITIVITA’ AD INDAGINI POCO ATTENDIBILI

10. QUINDI • Inizio diete ad eliminazione poco utili e non corrette con conseguenti squilibri nutrizionali da cui possono derivare alterata mineralizzazione ossea, anemizzazione, scarsa crescita, ipoalbuminemia etc.

11. Responsabile della difficoltà diagnostica è la molteplicità dei quadri clinici con cui si può manifestare l’APLV

12. QUADRI CLINICI Disturbi cutanei eczema atopico orticaria angioedema rash Disturbigastrointestinali scarso accrescimento diarrea cronica recidivante vomito e/o rigurgiti frequenti ritardato svuotamento gastrico coliche gassose disfagia rifiuto del cibo stipsi ematochezia Disturbi respiratori rinite congiuntivite wheezing recidivante Disturbi sistemici anafilassi

13. IL POLIMORFISMO CLINICO È DETERMINATO DA : Differenze nella predisposizione geneticaEsposizione ambientale all’alimento Questi fattori, influenzando l’assorbimento intestinale, ma anche il tipo , l’entità e la persistenza della risposta immune, condizionano l’epoca di esordio e la suscettibilità d’organo

14. GENETICA DELL’ATOPIA • La predisposizione atopica si eredita come eredità poligenica (50-70% dei casi), anche se molti bambini che sviluppano allergia nel I anno di vita provengono da famiglie senza storia di allergia • L’incidenza di allergia in bambini di genitori allergici è significativamente maggiore che nei figli di non allergici • I geni candidati si trovano su molti cromosomi ma soprattutto su cromosoma 5 codifica per la produzione di IL-4, cromosoma 11 correlato con il recettore ad alta affinità per le IgE • cromosoma 6 correlato con la sintesi di IgE specifiche • I GENI PRESENTI SUL CROMOSOMA 5 E 6 RESPONSABILI DELLA CODIFICA DEL 78% DELLE IGE totali

15. CROM. 5 CROM 11 CROM 6 ATOPIA PRODUZIONE IL-4 ESPANSIONE E DIFFERENZIAZIONE Th2 PRODUZIONE DI IGE INTERAZIONE Th2-Bcells RECETTORE AD ALTA AFFINITA’ PER LE IGE DIFFERENZIAZIONE Bcells IN PLASMACELLULE

16. A proposito di Th1 e Th2 • I Th1 producono soprattutto IL-2 e INF gamma che orientano le B cells a produrre soprattutto IgG ma anche IgM e IgA. • I Th2 si accumulano nelle sedi di flogosi allergica.Si differenziano dai Th0 per effetto di IL-4 e inducono marcata produzione di IL-4 ,IL-13 e IL-5( richiamo eosinofili) • Durante la gravidanza il feto ha prevalenza di Th2 rispetto ai Th1 che si mantiene fino alla nascita

17. TH2 > TH1 QUESTA SITUAZIONE E’ PRESENTE IN TUTTI I NEONATI Con la crescita normalmente si verifica lo switch con aumento dei TH1 ( azione protettiva verso l’allergia) Nei neonati atopici continua a predominare la risposta Th2 PRODUZIONE IL-4 PRODUZIONE DI INF GAMMA

18. E’ POSSIBILE PREVENIRE L’APLV?

19. La migliore prevenzione dell’APLV è l’allattamento al seno esclusivo e protratto • Per questo sono di aiuto: - informazioni e supporto alla madre durante la gravidanza e nei primi giorni dopo il parto - rooming in h/24 nei punti nascita - eventuale somministrazione di soluzione glucosata al 10% per os ai neonati nei primi giorni di vita( controversa - diverse indicazioni sono date dai gruppi di lavoro ASL per la “promozione dell’allattamento al seno”)

20. Allattamento materno • Il latte materno rappresenta l’alimento ideale dal punto di vista nutrizionale, immunologico, e fisiologico per il neonato. • IgA secretorie del colostro.Numerosi studi dimostrano che l’allattamento materno ha azione protettiva contro le allergie (soprattutto eczema e disturbi gastrintestinali) • IgG nel latte materno sono potenti induttori di tolleranza ai pneumoallergeni(Mosconi E. et al.Mucosal Immunology 2010) • Il latte materno di madri atopiche è diverso immunologicamente da quello di madri non atopiche(Ped.All.Immunol 2010) • Le madri atopiche hanno nel latte bassi livelli di TGFbeta1 che promuove la tolleranza ai componenti del cibo nella risposta immune intestinale • Nel latte materno sono presenti oligosaccaridi non digeribili che orientano la flora microbica del neonato versa la prevalenza di bifidobatteri e lattobacilli con conseguente espansione dei TH1 a scapito dei Th2 • I bambini atopici hanno alti livelli di clostridium a livello intestinale

21. Probiotici e Allergia • Numerosi studi indicano che il tipo di microflora intestinale del neonato orienta la maturazione del sistema immune del neonato/lattante • Una appropriata microflora intestinale( prevalenza lattobacilli e bifidobatteri) subito dopo la nascita può essere estremamente importante nel indurre l’espansione dei Th1 a scapito dei Th2 del sistema immune. • Questo è il caso dei neonati non atopici • Nei neonati atopici, invece , La flora intestinale è rappresentata principalmente da alti livelli di clostridio e bassi livelli di bifidobatterio

22. Raccomandazioni per la prevenzione delle allergie nell’allattamento • AAP suggerisce che l’eliminazione di alimenti durante l’allattamento non previene le malattie atopiche( Pediatrics 2008) • L’European Academy of Allergology and Clinica e l’Australians Society of Clinical Immunology dichiara che non ci sono evidenze per un effetto protettivo della dieta materna durante la gravidanza o allattamento • ESPACI e ESPGHAN raccomandano l’allattamento esclusivo materno per 4-6 mesi e l’ntroduzione di cibi complementari non prima dei 4-6 mesi • Diversi studi (Cochrane Database Syst.Rev2007)suggeriscono che l’uso di appropriati ceppi batterici usati nei probiotici possono aiutare in alcune condizioni allergiche ma non ci sono ancora sufficienti evidenze per il loro uso nella regolare pratica clinica

23. Che fare in caso di ipogalattia materna o in caso di rifiuto/impossibilità della madre ad allattare al seno? Neonati senza rischio allergico Neonato con rischio allergico Latte formulato Latte idrolisato ?

24. Definizione di neonato ad alto rischio Commissioni scientifiche ESPACI (EuropeanSocietyofPediatricAllergology and ClinicalImmunology) ESPGHAN( European Society forPediatricGastroenterologynHepatology and Nutrition) AAP ( American AcademyofPediatrics) Si definisce ad alto rischio un neonato con almeno un parente di primo grado ( genitore o fratello) con documentata allergia Definizione poco specifica

25. Che fare in caso di ipogalattia materna o in caso di rifiuto/impossibilità della madre ad allattare al seno? Neonati senza rischio allergico Neonato con rischio allergico Latte formulato Latte idrolisato ?

26. IDROLISATI MECCANISMO DI IDROLISI Estensiva Parziale

27. Idrolisati

28. Formule Formule Parzialmente idrolisata contengono oligopeptidi con un peso molecolare inferiore a 5 KD (range tra 3 e 10 KD) possono contenere circa il18% di peptidi con dimensioni maggiori a 6 KD Formule estensivamente idrolisatehanno nel 90%un peso molecolare inferiore a 3 KD, contengono peptidi con dimensioni maggiori di 3,5 KD nel 1-5 % Entrambe le formule però contengono una notevole variabilità di taglie dei peptidi Un peptide per avere capacità allergenica deve avere delle dimensioni che vanno da 10 a 70 KD ( soprattutto da 10 a 40 KD)

29. …..la letteratura Negli ultimi 15 anni molti studi hanno valutato il ruolo delle formule parzialmente e estensivamente idrolisate per la prevenzione della malattia atopica

30. Dalla letteratura

31. Raccomandazioni • Nei neonati ad alto rischio di sviluppare allergia l’allattamento materno esclusivo per almeno 4 mesi riduce l’incidenza di dermatite atopica nei primi 2 anni di vita e protegge contro il wheezing prima dei 4 anni ( non contro l’asma) • Non chiaro il ruolo del latte materno nella prevenzione di allergia in soggetti non a rischio • Modeste evidenze che una formula idrolizzata, parziale o estensiva, riduca il rischio di dermatite atopica se paragonato a formula standard . • Comunque le formule estensivamente idrolisate sembrano più efficaci • Nessuna evidenza per la soia Limiti :Studi inadeguati,poveri di informazioni,dati non conclusivi

32. discreta palatabilità • costo non eccessivo • non indicati nella prevenzione di APLV nei soggetti ad alto rischio della stessa. • potrebbero invece avere effetto preventivo in alcuni bambini a moderato rischio atopico

33. Studio randomizzato controllato per valutare l’efficacia di una formula parzialmente idrolisata nel ridurre il rischio di malattia allergica Prima della nascita sono stati arruolati 620 neonati con rischio atopico Furono randomizzati per ricevere –formula standard,idrolizzato parziale,o soia. Prik test a 6,12,24 mesi Follow-up a 2,6,7 anni Nessuna evidenza che l’introduzione di un idrolizzato parziale al termine dell’allattamento materno riduca il rischio di allergia incluso eczema,asma e rinite nei bambini ad alto rischio

34. e.. ancora 2014 Gli autori hanno passato in rassegna i dati di 8 revisioni e su questi hanno effettuato una revisione sistematica

35. In sintesi I lavori analizzati sono numerosi ed eterogenei. Molti di questi sono stati considerati poco attendibili dagli autori e quindi non tenuti in considerazione nelle valutazioni finali . • Alcuni studi concludevano che :nei bambini a basso rischio di allergia non c’è nessuna differenza significativa nello sviluppo di APLV quando allattati al seno o con una qualsiasi formula idrolizzata • Altri lavori indicavano che nei bambini ad alto rischio di allergia vi è una significativa riduzione di incidenza di eczema con l’uso di formula idrolizzata estesa di caseina paragonata con una formula standard • Altri autori hanno paragonato l’uso di una formula standard con l’uso di una formula idrolizzata estesa di siero in bambini ad alto rischio non rilevando significative differenze nell’outcame di allergia asma o eczema • Un ulteriore trial ha concluso che l’uso di una formula parzialmente idrolizzata rispetto ad una standard riduce l’incidenza di dermatite atopica ed eczema ad 1 anno. • Altri studi hanno confrontato l’uso di formule estesamente idrolizzate rispetto a quelle parzialmente idrolizzate riscontrando una maggiore riduzione di allergie alimentari

36. In Conclusione • Questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela per i dubbi metologici legati a : • campioni numericamente piccoli • non chiara randomizzazione • studi in cieco non attendibili • Arruolamento di gruppi eterogenei di pazienti • Non corretta valutazione di ( o addirittura nessun riferimento a)situazioni concomitanti, quali ad esempio la dieta materna durante la gravidanza e durante l’allattamento al seno • In molti casi non viene indicato con precisione il tipo di idrolisato usato

37. Grazie dell’attenzione !