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Cellules "tueuses naturelles" = cellules NK (Natural Killer)

Cellules "tueuses naturelles" = cellules NK (Natural Killer). 3 e population de lymphocytes … aux frontières de l'immunité innée et de l'immunité adaptative. 2 marqueurs : intensité d'expression // fonctionnalité : CD56 CD16 = Fc R III

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Cellules "tueuses naturelles" = cellules NK (Natural Killer)

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Presentation Transcript

  1. Cellules "tueuses naturelles" = cellules NK (Natural Killer) 3e population de lymphocytes … aux frontières de l'immunité innée et de l'immunité adaptative

  2. 2 marqueurs : intensité d'expression // fonctionnalité: • CD56 • CD16 = FcRIII • 2 types de récepteurs (non réarrangés)activation : • 0 – 1 – quelques R inhibiteurs(nombre et type ≠ selon les clones) • plusieurs R activateurs( pour la plupart des cellules de la sous-population) 2 sous-populations Cellules NK CD3+ CD19+ B T 5 - 15% renouvellement~ bimensuel NK • Grands lymphocytes granuleux • Sang, Lymphe, Organes Lymphoïdes • Foie, Poumon, Intestin, Utérus … • Foyers inflammatoires • "ni T ni B": CD3nég CD19nég ~2x109

  3. >90% des NK des organes lymphoïdes CD56+fort CD16nég/+faible 2 sous-populations 90% des NK circulantes CD56+faible CD16+ Cellules NK : Récepteurs CD56 et CD16 CD56 Héparane-sulfate … IgG +- CD56 Récepteur d'adhérence CD16 = FcRIII

  4. HLA-B (Bw4) (quelques HLA-A) 2 3 HLA-C (Asn/Lys80) KIR2DL …C1 KIR2 D1 … C2 HLA-E L S NKG2 KIR2DL4 … HLA-G 94 +- Hétérodimères Lectines C Récepteurs pour le CMH classe I KIR Killer Ig-like Receptors 0/1/2/3 … selon les clones principalement clones CD56+faible CD94-NKG2 ~ tous les clones CD56+fort certains clones CD56+faible 2D 3D ou 1er à être exprimé S L

  5. NKG2D Protéines de stress apparentéesau CMH NKp80 Lectine des ¢ myéloïdesactivées (AICL) +- Homodimères Lectines C Récepteurs de détresse Protéines de stressou Protéines tumoralesou Hémagglutininesou autres Protéines virales ~ tous les clones clones activés NKp46 NKp44 NKp30 +- NCR Natural Cytotoxicity Receptors

  6. Cellules NK : Intégration des signaux R inhibiteurs expression propre au clone KIR principalement sur clones CD56+faible CD16+ R activateurs expression sur la plupart des clones NKp46 sur tous les clones • Motif ITAM  Tyrosine-Kinases • Intrinsèque • ou Protéine adaptatrice associée Motif ITIM  Tyrosine-Phosphatases effet prédominant si interaction R - Ligand • … et signaux : • R associés à l'adhérence (ex. DNAM-1  intégrines, nectines) • R de Cytokines : • IL-2 IL-15  prolifération, différenciation • IFN-/ • IL-12 IL-18 • IL-1 • R de Danger

  7. Tolérance au "soi" Rejet du "non soi"   "soi altéré" ou "non soi activant" "soi manquant" ¢ saine : expression du CMH classe I pas/peu de ligands des R activateurs   Virus, Cancer … Allogreffe … GR : pas/peu d'expression du CMH pas/peu de ligands des R activateurs

  8. Intestin ¢ Dendritiques activées Cancers Fixe le peptide signal de HLA-A/B/C = reflet d'expression du CMH classe I pathologie : CMH et peptide manquant ou remplacé par : Protéines de stress ou d'agents infectieux NKp30 NKp44 MICA/B Placenta Cancers E G E G NKp30 NKp44 KIR2DL4 NKG2D LIR1 CD94-NKG2 CMH classe I: 3 gènes classiques … et d'autres 6 DPA DQA DRA DPB DQB DRB B C A DP DQ DR B C A Allèles ++ ++ +++ ++++ +++ ++++ C1/C2 Bw6 Bw4 L1/2 S 1 L1 S 1 KIR3D KIR2D

  9. 12 6 NKp30 NKp44 NKG2A/B/C/D/E CD94 NKp80 HLA • 2 groupes d'haplotypes: • A: uniquement KIR inhibiteurs ( C1, C2 et Bw4) • B: KIR inhibiteurs et KIR activateur ( C2 ou Bw4) • … et • variation du nombre de gènes, plusieurs allèles/gène BB AA ~30% AB Ségrégation indépendantedes gènes des récepteurs 19 LRC : Complexe des Récepteurs Leucocytaires Leukocyte Receptor Complex Protéines Adaptatrices associées aux R activateurs Récepteurs LIR Récepteurs KIR NKp46

  10. 90% CD56+fort CD16nég CCR7+ 90% CD56+faible CD16+ T NK IL-2 IL-15 au contact des ¢ Dendritiques et Lymphocytes T IL-2  NCRs, CD16 Organes Foyer inflammatoire Niche tumorale … Développement des cellules NK Dissémination Développement Homéostasie Pro-NK CSH IL-15

  11. > Activation si la ¢ n'exprime pas la molécule CMH correspondante, même si d'autres molécules CMH sont normalement exprimées Pro-NK anergique "Education" des cellules NK CD94-NKG2  ± KIR(s) CSH Pro-NK IL-15

  12. IL-2 IL-15 IL-12 IL-18 IFN-/ IL-1 Soi manquant, Soi altéré ou Non Soi Cytokines Chimiokines Cytokines Chimiokines +++ Cytotoxicité +++ Cellules NK : des clones à expression ≠ de R inhibiteurset 2 sous-populations à fonction partiellement ≠ >90% des NK des organes lymphoïdes, de l'utérus 90% des NK circulantes CD56+fort CD16nég ≠ clones KIRnég/(+) mais CD94-NKG2A+ CD56+faible CD16+ ≠ clones portant des KIR ≠ et beaucoup portant NKG2D expression ~ de R activateurs

  13. contact (intégrines, DNAM-1…) polarisation dégranulation Perforine Granzymes Ligands mortifères FasL TRAIL TNF Cytotoxicité cellulaire Ac-dépendante NK NK CD16 = FcRIII Ac IgG    apoptose CD56+faible CD16+ Cytotoxicité Naturelle Cytotoxicité directe

  14. NK Production de Cytokines CD56+fort CD16nég > CD56+faible CD16+ IFN- GM-CSF IL-10 TNF Chimiokines CCL3/4/5 IL-8 … dépendante du contexte d'activation

  15. NK NK  NCRs  Perforine granzymes IL-15 IL-12 IL-18 IFN- Débris cellulaires  R de Danger   capture d'Ag Recrutement des NK  foyer inflammatoire Chimiokines inflammatoires Intégrines 1 et 2 DNAM-1 … CD56+fort Cytokines Chimiokines CD16+ CD56+faible Cytotoxicité

  16. activation MΦ  microbicidie MΦ infectés (CMH non ) T CD4 T CD8 IL-12 IL-15 IFN-/ IL-8 MΦ D IFN- TNF CCL3/4/5 TNF GM-CSF NK IL-2 IFN- IL-12 IL-15 IFN- IFN-  maturation (NKp30 NKG2D) DC immatures (CMH non )  polarisation Th1/Tc1  recrutement LcT CCR5+ Neu Production de Cytokines ± Cytotoxicité  réplication virale  infection (VIH) IFN- TNF CCL3/4/5  prolifération tumorale IFN- TNF

  17. allogreffes decellules soucheshématopoïétiques (≠ allotypesCMH) NK IFN- Interférons  et  Immunité adaptative Rejet effet anti-leucémique virus jours NK NK CD56+CD16neg HLA-C HLA-G HLA-E trophoblaste Cytokines inhibitrices Lc T régulateurs induits Principales fonctions des cellules NK dans l'immunité Protection Cytotoxicité, IFN-, Chimiokines Tumeurs

  18. B T NK R.I. innée + adaptative: Complémentarité – Interactivité : Les cellules dendritiques et les cellules NK à l'interface inné adaptatif Cellules tissulaires Cellules sentinelles Cellules "relai" Lymphocytes à Récepteur réarrangé pour l'Ag IL-15 IL-12 IFN- Cellules spécialisées TNF GM-CSF IL-2 IFN- Ac IgG IL-15 IL-12 Prépare - Oriente Relai Renforce - Complète

  19. Phospho-Ag Protéinesde stress D Glycolipides Sphingolipides + CD1d T CD8 T CD4 NK NKT B T R.I. innée + adaptative: Complémentarité – Interactivité : Les cellules dendritiques et les cellules NK à l'interface inné adaptatif Cellules tissulaires Cellules sentinelles Cellules "relai" Lymphocytes à Récepteur réarrangé pour l'Ag Cellules spécialisées Peptide + CMH "relai" Prépare – Oriente la réponse immune Renforce Complète Protéine Polysaccharide

  20. T CD8 TCR   T CD8 KIR NK NCR stress Cellules NK et lymphocytes T CD8 cytotoxiques: complémentarité, ressemblances et différences Activation Différenciation par l'Ag IL-2 IL-15 IL-12 IL-2 IL-12 IFN- TNF Chimiokines IFN- TNF Chimiokines Grossesse Cytotoxicité Perforine Granzymes TNF … Cytotoxicité Perforine Granzymes TNF … Virus, cancers, greffes …

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