VARIABILI RELATIVE AL MICRORGANISMO Patogenicità (Simbionti, Commensali, Parassiti)

1. VARIABILI RELATIVE AL MICRORGANISMO • Patogenicità (Simbionti, Commensali, Parassiti) • Virulenza (Es: sviluppo della capsula, liberazioni di enzimi etc) • Invasività (attitudine a superare in meccanismi di difesa superficiale, trofismo) • Carica infettante • Tossinogenesi (esotossine proteiche es. tetano, difterite,botilismo)* *Esotossine = liberate da Gram + Endotossine = componenti intracellulari tossici dei Gram -

2. VARIABILI RELATIVE ALL’ORGANISMO SUPERIORE • Soggetto portatore di difetti di meccanismi di difesa aspecifici o immunologici. Soggetti a maggiore rischio di infezione: neonati prematuri, anziani, portatori di affezioni croniche sistemiche debilitanti come neoplasie etc, deficit immunologici congeniti ed acquisiti, sogg. sottoposti a trattamenti prolungati con farmaci citotossici o immunodepressori (steroidi) pratiche mediche invasive • Malnutrizione • Fattori genetici

3. Patogenesi delle malattie infettive A) Soggetto normale + specie microbica • Patogena autonomamente invasiva + o - virulenta (es. S.Typhi) • Patogena, tossigena, non invasiva + o - virulenta (C. tetani) • Patogena , non invasiva, non tossigena (inoculazione diretta) B) Soggetto compromesso + specie commensale o simbionte.

4. AGENTI EZIOLOGICI DELLE INFEZIONI • PROTOZOI • MICETI O FUNGHI • BATTERI • SPIROCHETE • MICOPLASMI • RICKETTSIE • CLAMIDIE • VIRUS Struttura semplice dimensioni microscopiche Spesso unicellulari

5. EPIDEMIOLOGIA GENERALE • AGENTE PATOGENO Parassiti obbligati, Parassitismo obbligato ciclico, Parassitismo facoltativo) • INFEZIONE Abortiva, Inapparente o subclinica, malattia * infettività = capacità del microorganismo di penetrare, moltiplicrsi provocando infezione * carica infettante minima = più bassa concentrazione in grado di determinare infezione *Contagiosità = rapporto tra numero di soggetti infetti e pop. a rischio *Patogenicità = capacità di indurre malattia *Virulenza = sottende alla patogenicità diversa a seconda delle specie • INDIVIDUO Soggetto immune, recettivo • AMBIENTE(fisico e sociale) • SERBATOIO(Ospiti uomo o animali, che offrono condizioni ottimali per la riproduzione e la perpetuazione (habitat)

6. MEZZI DI ACCERTAMNETO DIAGNOSTICI ESAMI DI LABORATORIO ORIENTATIVI MODIFICAZIONI DEI LEUCOCITI (componente cellulare della risposta infiammatoria e immunitaria) a) Granumociti polimorfonucleati (o neutrofili) (54-62% linfociti) • - spiccata leucocitosi neutrofila = Gram positivi (ascessi etc) • - leucocitosi neutrolifa più moderate = gram -, spirochete, virus rickettie, protozoi ed elminti. • - non alterazioni dei neutrofili = TBC, micosi, clamidie ed alcune virosi • -neutropenia = Tifo, salmonellosi, brucellosi, gran parte delle inf. virali, rickettie, protozoi ed elminti. b) sistema monocito-macrofagico (3-7%) • Monocitosi = TBC, brucella, sifilide, rickettie, leishmaniosi c)Eosinofili (1-3%) • Eosinofilia = infezioni da parassiti (Strongilodes stercolaris, Toxocara, Trichinella) d) Linfociti (25-33%) • linfocitosi = mononucleosi, epatite, pertosse, TBC, sifilide • linfocitopenia = polmoniti, sepsi

7. VES test aspecifico. Aumenta in corso di infiammazione. Particolarmente elevata per batteri gram+ Non si modifica per in. virali, TBC, protozoi etc • PCR analogo significato della VES

8. B) DIMOSTRAZIONE DIRETTA ED INDIRETTA DELL’AGENTE EZIOLOGICO • Esame microscopio ottico diretto (ed opportune colorazioni) • Dimostrazione di agenti microbici - Immunoelettroforesi su piastra - Agglutinazione al lattice - Metodi radioimmunologici (RIA) - Metodi immunoenzimatici (ELISA) - Tecnologia del DNA ricombinante • Isolamento in coltura (prima dell’inizio della terapia!!!) • Anticorpi - Reazione di agglutinazione - reazioni di precipitazione - Immunofluorescenza - metodi inmmunoenzimatici e radioimmunologici

9. Meningi • Dura Madre • Aracnoide LEPTOMENINGE • Pia Madre Meningite = Infiammazione della LEPTOMENINGE PACHIMENINGITE =coinvolgimento della Dura Madre

10. Meningiti acute (Batteriche) 75% • Haemophilus influenzae • Neisseria meningitidis • Streptococcus pneumoniae • Streptococcus Gruppo B • Listeria monoocytogenes • Staphylococcus aureus • Gram Negativi (>periodo neonatale) E. coli Klebsiella Proteus Pseudomonas Salmonella Shigelle 25%

11. Meningiti Acute (Virali) • Trasmissione interumana (Via respiratoria, saliva) • oro-fecale • Sessuale • Zoonosi o Vettori AGENTI + COMUNI • Enterovirus (Poliovirus, Coxsachie, Echovirus) • Arbovirus • Herpes virus

12. Caratteristiche Liquor • Limpido, incolore, trasparente • Proteine = 20-30 mg/dl • Glicorrachia = 60% valore della Glicemia • Cloruri • Elementi cellulari (2-3 x mL)

13. Meningiti a Liquor Torbido • Aumento della Pressione • Colore grigiastro, giallo-verdognolo • Aumento delle proteine (1-2 gr/mL) • Diminuzione glicorrachia • Diminuzione clorirorrachia • Aumento elementi cellulari (parecchie migliaia x mL)* * Granulociti Neutrofili

14. Meningiti a Liquor torbidoAgenti eziologici • Forme Batteriche (Meningococco, Stafilococco, Streptococco, Pneumococco, H Influenzae, Pseudomonas etc.) • Meningiti da Miceti (Candida Albicans) • Meningiti Protozoarie (Naegleria, Acanthamoebe)

15. Meningiti a Liquor Limpido • Aumento della Pressione • Trasparente, incolore • Aumento delle proteine (non > 500 mg/mL) • Glicorrachia normale (eccetto per meningite Tubercolare e forme micotiche) • Aumento elementi cellulari (Da alcune decine ad alcune centinaia x mL)* * linfociti e pochi Granulociti Neutrofili

16. Meningiti a Liquor LimpidoAgenti eziologici • Virale • Schizomiceti (TBC, Brucella Lue, Leptospire) • Meningiti da Miceti • Elminti (Cysticercus, Trichinella spiralis, Ascris lumbricoides etc)

17. VIA DIRETTA: • Traumi Aperti • Contigutà con focolai infettivi (Sinusite, otite, osteite etc) • Via Assonale retrograda (Rabdovirus, Herpes Virus, VZ) • VIA INDIRETTA • Disseminazione ematogena: • Moltiplicazione degli agenti patogeni nella sede primaria • Invasione e sopravvivenza nel torrente circolatorio • Superamento della BEE • Sopravvivenza nel SNC

18. Quadro Clinico • Sintomi aspecifici (fotofobia, fonofobia, rachialgia) • S.I.E. (Papilla da stasi, alterzione stato do coscienza, coma) • Attegiamento a Cane di Fucile • Rigidità Nucale, opistotono • Segni Meningei (Kering, Brudzinski e Lasegue) • Cefalea gravitaria • Vomito cerebrale • Fotofobia ed Iperacusia • Alterazioni EEgrafiche 24-48 h

19. Segni Meningei • Segno della nuca di Brudzinski • Segno di Kering • Riflesso controlaterale di Brudzinski • segno di Binda • Segni di Magnus De klein

20. Protocollo diagnostico • Anamnesi • Esame del liquor • Altri Esami di Laboratorio (TAC, EEG)

21. Anamnesi • 10% Anamnesi positiva per trauma cranico • 5% coesistenzacon rinoliquorrea • S. pneumoniae • Ogni gruppo d’età • 30% casi complicanza Otite media purulenta o mastioditi • 25% casi complicanza di polmoniti • raramente conplicanza di sinusiti • Haemophilus influenzae: • Più comune patogeno delle meningiti batteriche neonatalie della prima infanzia • Gram Negativi (Klebsiella, E. coli, Pseudomonas) • Staphilococcus aureus ed epidermidis • Complicanza di diferse condizioni morbose (Setticemia, endocarditi, sinusiti ascesso cerebrale) • Listeria monocytogenes (anziani. neonati, immunocompromessi)

22. ENCEFALITI LOCALIZZAZIONE 1. Polioencefaliti 2. Leucoencefaliti 3. Panencefalite 4. Meningoencefalite 5. Encefalomielite 6. Nevrassite CLASSIFICAZIONE ISTOPATOLOGICA 1. Semplice 2. Necrosante (HSV) 3. Granulomatosa (TBC, Lue, Miceti) 4. Supporativa (Ascesso cerebrale)

23. NOSOGRAFIA CLASSICA 1. Encefaliti prmitive 2. Encefaliti secondarie CLASSIFICAZIONE SULLA BASE DEL PERIODO DI INCUBAZIONE 1. Acuta 2. Subacuta 3. Croniche o lente

24. EPIDEMILOGIA L’incidenza è legata alle caratteristiche biologiche del virus e/o dei vettori. • Virus Esantematici: in corrispondenza di endemie /epidemie • Arbovirus: trasmissione mediata da artropodi ematofagi (estate autunno per zecche e zanzare) • Enterovirus: picco Estate-Autunno • Parotite: primavera EZIOPATOGENESI : Virus convenzionali raggiungono il S.N.C. per: 1. Via ematogena (picornavirus, Arbovirus) 2. Neurogena (Rabbia ed Herpes virus) 3. Inoculazione da vettori (Arbovirus) 4. Trasmissione fecale-orale (Enterovirus) 5. Genitale (HSV-2) 6. Respiratoria (Mixovirus e Varicella Zoster)

25. QUADRO CLINICO GENERALE: • Esordio concomitante o posticipato di qualche giorno dall’infezione sistemica. • La severità dipende da: • 1. Agente causale • 2. Età del soggetto • 3. Altri fattori biologici SINTOMATOLOGIA • a) Sintomatologia generale: Aspecifica (febbre, astenia, modificazioni della formula leucocitaria, aumento della VES) Durata: Pochi gg. • b) Compromissione del parenchima cerebrale: (dipende dall’estensione e tipo di flogosi) • c) Compromissione meningea

26. PROTOCOLLO DIAGNOSTICO 1) LIQUOR • limpido, pressione normale • pleicitosi variabile (generalmente linfociti) da poche a parecchie centinaia • glicorrachia normale o poco diminuita • Protidorachia aumneta fino a 200 mg/dl • possibile presenza di bande oligoclonali per aumento di IgG. persistono per circa 6 mesi 2) EEG • Sofferenza diffusa o focale del parenchima • Quadri tipici nella PESS e MCJ 3) TAC E RMN • TAC: Aree di ipodensità del parenchima nel periodo di stato • RMN: Migliore risoluzione delle aree di demielinizzazione TERAPIA • Sintomatica, Antiedemigena (Diuretici osmotici), Causale (Rabbia, Herpes virus, Varicella Zoster)

27. Famiglia (diversi generi) • Poxoviridae DNA • Herpesviridae DNA (herpes simplex 1e 2; HVZ, EBV, CMV; Herpes 6) • adenoviridae DNA • Papovaviridae DNA (virus della verruca volgare) • Hepadnaviridae DNA (HBV) • parvoviridae DNA • Reoviridae RNA • Togaviridae RNA (febbre gialla, dengue, HCV(?), Rosolia etc.. ) • Coronaviridae RNA • Paramyxoviridae RNA (virus parainfluenzali; morbillo etc) • Rhadoviridae RNA • filoviridae RNA (Ebola) • Orthomyxoviridae RNA (influenzale A, B, C) • Bunyaviridae RNA • Arenaviridae RNA • Retroviridae RNA (HTLV-I, HTLV-II, HIV-1, HIV-2) • Picornaviridae RNA (polio , Coxsackie, Echo, Epatite A(enterovirus)) • Caliciviridae RNA (Virus epatite E)

28. ENCEFALITI ACUTE VIRALI 1. ARBOVIRIS (vettori) 2. ENTEROVIRUS (Fam. Picornaviridae, RNA virus, parassiti obbligati, cititossici) • Encefalite da Poliovirus = Poliomielite anteriore acuta (PAA) • Encefalite da Coxackie ed ECHO 3. ENCEFALITI DA MIXOVIRUS • Encefalite da virus Influenzale (Ortomixovirus) • Encefalite parotitica (Paramixovirus) • Encefalite morbillosa (acuta) (Paramixovirus) 4. ENCEFALITI DA VIRUS HERPES (HVS-1 e 2, CMV, EBV, VZ. DNA virus. Latenza) • Encefalite da Herpes simplex (panencefalite necrotizzante fronto-temporale) • Encefalite da Varicella Zoster

29. ENCEFALOMIELITI IMMUNOMEDIATE (EIM) (Enecfalomileiti post-infettive, para-infettive, post-vacciniche, post esantematiche) • Fanno seguito a malattia infettiva, esantematica e post-vaccinica. Meccanismo autoimmune • Infiltrati di cellule mononucleate perivenosi, focolai di demielinizzazione della sotanza bianca (Emisferi, tronco e cervelletto) • Esordio 2-7 gg (75%) e nelle tre settimane (25%) dall’esantema ENCEFALITI SUBACUTE 1. ENCEFALITE MORBILLOSA SUBACUTA 2. AIDS DEMENTIA COMPLEX

30. INFEZIONI CRONICHE LENTE 1. AGENTI CONVENZIONALI A NUCLEOTIDE DNA • Leucoencefalite Multifocale progressiva (LMP) (papovavirus JC) 2. AGENTI CONVENZIONALI A NUCLEOTIDE RNA • Panencefalite sclerosante subacuta (PESS) (Virus morbillo) • Panencefalite progressiva da Rosolia (PPR) • Encefalite da virus della rabbia (Rabdoviridae) 3. INFEZIONI LENTE DA AGENTI NON CONVENZIONALI (Prioni) • Malattia di Creutzfeldt-Jakob (Encefalopatia Spongiforme subacuta) • Malattia di Gerstmann-Straussler-Scheinker • Kuru • Scrapie

31. Encefalopatie Spongiformi Trasmissibili (TSEs)Malattie da Prioni • Creutzfeldt-Jakob disease CJD • Creutzfeldt-Jakob disease (nuova variante) nvCJD • S. Gerstmann-Straussler-Scheinker GSS* • Insonnia Fatale familiare FFI* • CJD Familiare FCJD* * Forme genetiche associate ad una mutazione del gene che codofica per la PrP

32. Encefalopatie Spongiformi trasmissibili (TSEs)Malattie da Prioni • Encefalopatia Spongiforme dei Bovini BSE Bovini • Scrapie Ovini • Encefalopatie trasmissibile dei visoni TME Visoni • Chronic wasting diseases CWD Cervo, Alce • Scrapie o BSE sperimentale Maiale, Topo

33. Agente eziologico: I Prioni • Estremamente resistente al calore (anche >100 C°) ed agli agenti chimici • Difficilmente biodegradabili • identificazione di una proteina (Pr) associata all”Infettività” • Non contengono Acidi Nucleici

34. Proteine prioniche (Pr) 1) PrPc = forma normale • presente in diversi tessuti sia nell'uomo che in diversi animale (cerebrale, milza, linfociti, muscolo, polmone) • funzione ignota 2) PrPsc = forma specifica patologica • uguale struttura primaria • ripiegata differentemente Entrambe le forme sono codificate dallo stesso gene dell’ospite

35. 1) Infezione PrPc PrPsc 2) Forme Familiari (GSS, FCJD, FFI) Spontanea Mutazione del gene della PrP

36. Caratteristiche cliniche • Degenerazione lenta e fatale del sistema Nervoso Centrale • Perdita della coordinazione dei movimenti • Demenza • Periodo di incubazione Ovini = 3-5 anni Bovini = 5-7 anni Uomo = 10 anni Modelli sperimentali = 1 anno

37. Malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD)Caratteristiche cliniche • incidenza 1/1,000,000 • Quadro demenziale rapidamente evolutivo • Atassia cerebellare • Mioclonie • EEG: patognomonico 80% casi: onde lente ad alto voltaggio bifasiche o trifasiche con un ritmo di 1-2 c/sec

38. Varianti cliniche • Forma Extrapiramidale-cerebellare • forma spastico rigida • Forma ottica parieto-occipitale • Forma spinale

39. Caratteristiche istopatologiche • Presenza di vacuoli microscopici (microspongiosi) nel citoplasma e nei dendriti con successiva degenerazione e scomparsa neuronale. Presenza di proliferazione astrogliale. • Coinvolgimento della corteccia cerebrale, cerebellare, gangli della base, corna anteriori del midollo spinale

40. Criteri diagnostici CJD • Criteri di Masters • Criteri Francesi • Criteri Europei

41. Malattia di Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) • Malattia familiare con esordio insidioso e decorso cronico della durata di circa 5 anni • Atassia cerebellare e demenza • Deposito di sostanza amiloide nella corteccia cerebrale, cerebellare e nel tronco dell’encefalo • degenerazione dei tratti cortico-spinali e spino-cerebellari

42. Insonnia Fatale Familiare (FFI) • Esordio in età adulta • Insonnia ribelle • Allucinazioni • Mioclonie • Segni piramidali • Demenza stuporosa • Disturbi vegetativi (ipertermia, scialorrea iperidrosi, tachicardia, ipertensione arteriosa) • Exitus dopo 1-2 anni

43. Encefalopatia della popolazione Fore (Kuru) • Frequente fino al 1950 in Nuova Guinea (Pratica del cannibalismo) • incubazione: 2 anni • Tremore del capo (Kuru = scossa) • disturbi cerebellari • demenza • Exitus 1-2 anni

44. Encefalopatia Spongiforme dei Bovini (BSE) • 1986 1° caso in UK • 1987 inizio epidemia • 1998 170 000 casi • Una nuova malattia? Studi analitici • Età media d’esordio nei Bovini = 5 anni • MBM unico fattore di rischio riscontrato • Variazione nei processi di produzione dell’MBM dal 1980

45. Misure di controllo (1989)Working Party • Divieto dell’utilizzo di proteine di ruminanti quali coadivantio nell’alimentazione dei ruminanti. • Distruzione degli animali affetti da BSE e rimozione dalla catena alimentare (remota possibilità di trasmissione orale all’uomo) • Intensificazione sorveglianza Nazionale CJD • Divieto dell’uso di alcuni tessuti dei bovini (cervello, MS etc) nell’alimentazione umana