Terapia farmacologica del diabete

1. Terapia farmacologica del diabete

2. Introduzione Diabete mellito • Tipo 1 – da distruzione immunomediata delle cellule b del pancreas • Tipo 2 – gruppo eterogeneo caratterizzato da gradi variabili di insulino-resistenza, alterata secrezione insulinica e aumentata produzione di glucosio • Secondario a malattie del pancreas esocrino, a pancreasectomia, a malattie endocrine (es. Cushing), all’uso di farmaci • Gestazionale (complica il 4% delle gravidanze e di solito si risolve dopo il parto) Diagnosi • Glicemia a digiuno <100 normale; >120-130 mg/dl (almeno 2 rilievi) diabete • Curva da carico di glucosio

3. Scopi della terapia farmacologica del diabete Scopi della terapia del diabete: • Alleviare i sintomi • Raggiungere un buon compenso metabolico • Prevenire le complicanze acute e croniche La terapia del diabete si basa su: • Monitoraggio • Autocontrollo della glicemia, Hb glicata, fruttosamina, chetonuria • Educazione • Il paziente deve imparare ad autogestirsi • Dieta • Esercizio fisico • Migliora la sensibilità all’insulina, riduce la glicemia a digiuno e postprandiale, assicura effetti positivi metabolici, cardiovascolari e psicologici • Farmaci

4. Dieta (1) • 40-45 cal/kg/dì: magro o giovane in crescita o che svolge attività fisica • 30-35 cal/kg/dì: non obeso di media età • 25 cal/kg/dì: sovrappeso o ospedalizzato Suddivisione delle calorie nell’arco della giornata • 2/11 colazione • 3/11 pranzo • 3/11 cena • tre spuntini da 1/11 Suddivisione delle calorie fra i vari costituenti • 50-60% zuccheri (4 cal/g) • 80% complessi (polisaccaridi: amidi di cereali e leguminose) • 20% semplici • 10-20% proteine (4 cal/g) • 50% di origine vegetale • <30% grassi (9 cal/g) • privilegiare grassi di origine vegetale (ricchi di polinsaturi) • grassi saturi <30%

5. Dieta (2) Alcool (9 cal/g) • Ridurre l’apporto: favorisce acidosi lattica, può aggravare neuropatia e ipertrigliceridemia, ostacola gliconeogenesi Fibre alimentari (crusca con almeno 40% di fibre) • Aggiungerne alla dieta 40 g/dì: riducono colesterolo, trigliceridi e, con meccanismo non chiaro, l’assorbimento dei carboidrati Sali minerali e vitamine • Sulla base del fabbisogno Dolcificanti • Saccarina • Aspartame (ac. aspartico e fenilalanina)

6. Diabete mellito tipo 1 • Obiettivi ottimali da raggiungere • Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl • Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl • Hb glicata <7% Insulina s.c. • Fabbisogno teorico 0.5-0.75 U/kg/dì • Iniziare con • dosaggio minore del fabbisogno previsto • 2/3 al mattino e 1/3 alla sera • 2/3 intermedia e 1/3 rapida • Successivo adattamento del dosaggio sulla base di • autocontrollo della glicemia preprandiale e prima di coricarsi • Se somministrazioni multiple • 40-50% insulina intermedia o protratta in 1-2 somministrazioni (insulinizzazione) • 50-60% insulina rapida suddivisa prima dei tre pasti (empiricamente o sulla base del contenuto di carboidrati)

7. Insulina • Umana e analoghe • Semisintetica: ottenuta dalla suina sostituendo l’alanina con la treonina al termine della catena b • Biosintetica: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante da E. coli e, più recentemente, dal lievito del pane • Lispro: prodotta con la tecnica del DNA ricombinate con una lisina e una prolina in posizione 28-29 invertita; azione rapida e breve • Aspart: insulina pronta; differisce dalla umana per la sostituzione in posizione 28 della catena b della prolina con acido aspartico • Glargine: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante; azione inizia dopo 1.5 h, la durata è di 20 h • Suina • Differisce da quella umana per un AA della catena b • Bovina • Differisce per tre AA da quella umana La risposta anticorpale è massima con l’insulina bovina e minima con quella umana Oggi un nuovo trattamento deve iniziare con insulina umana o analoga

8. Durata di azione delle diverse insuline Rapide: lispro, aspart, regolare – Intermedie: NPH, Lenta Protratte: Glargine, ultralenta

9. rapida rapida Schemi di trattamento con insulina NPH/lenta NPH/lenta C P Ce rapida rapida rapida Glargine P Ce Pc C

10. Alcuni problemi particolari - Iperglicemia del mattino • Troppo cibo o basso dosaggio serale: aumentare dose serale NPH • Effetto Somogy: iperglicemia del mattino dopo ipoglicemia notturna: graduale riduzione del dosaggio serale • Sindrome dell’alba: ridotta sensibilità tissutale all’insulina nelle prime ore del mattino (5-8) • Fattori che aumentano la richiesta di insulina • Aumento del peso • Aumento del cibo • Gravidanza • Infezioni • Ipertiroidismo, acromegalia, ipersurrenalismo • Farmaci iperglicemizzanti: cortisone, estroprogestinici, difenilidantoina, diuretici • Fumo

11. Diabete mellito tipo 2 • Obiettivi ottimali da raggiungere • Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl • Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl • Hb glicata <7% Calo ponderale in pazienti in sovrappeso Antidiabetici orali Insulina • Se iperglicemia refrattaria alla terapia orale • Se complicanze • In gravidanza • In condizioni in cui sono controindicati gli antidiabetici orali

12. Ipoglicemizzanti orali – Antidiabetici orali - Solfaniluree • Biguanidi • Inibitori degli enzimi intestinali • Glitazoni • Meglitinidi

13. Solfaniluree (derivati sulfamidici) Meccanismo d’azione Stimolano la liberazione di insulina da parte del pancreas attraverso il blocco dei canali del potassio ATP-dipendenti delle cellule dipendenti delle cellule beta- pancreatiche. (SECRETOGOGHI); Diminuiscono la liberazione di glucosio dal fegato; Trattamenti protratti aumentano il numero dei recettori periferici all’insulina.

14. Stimolazione della secrezione di insulina ad opera del glucosio e dei derivati delle sulfaniluree • In stato di riposo, i canali K+ regolati dall’ATP sono aperti e quindi è elevato il potenziale di membrana. Non vi è secrezione di insulina. • ) Le solfaniluree si legano ad un recettore di membrana a livello della cellula beta situato in prossimità dei canali del potassio. Tale interazione determina un arresto del flusso di ioni potassio verso l'esterno della cellula con conseguente depolarizzazione della cellula beta e attivazione e apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L'aumentato afflusso degli ioni calcio nel citosol induce la liberazione di insulina.

15. Solfaniluree – 1° generazione • Tolbutamide cp 0.5 g: 1-4 cp/dì • Clorpropamide cp 0.25 g: 1-2 cp/dì Solfaniluree – 2° generazione [sono solfaniluree con lunga durata d’azione per cui basta una sola dose (durante la prima colazione) ed è preferibile in caso di insufficienza renale lieve-moderata.] • Glibenclamide cp 5 mg: 1-2 cp/dì • Glipizide cp 5 mg: 1-2 cp/dì • Glicazide cp 80 mg: ½ - 1 cp prima dei pasti • Glimepiride cp 2 mg: 1 cp/dì Effetti collaterali Crisi ipoglicemiche, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, iposodiemia, potenziamento azione insulinica, aumento di peso. Interferenze farmacologiche - Farmaci che antagonizzano l’effetto ipoglicemizzante Diuretici tiazidici, corticosteroidi, estrogeni, fenilidantoina. - Farmaci che potenziano l’effetto ipoglicemizzante Cumarinici, salicilati, fenilbutazone, propanololo, clofibrato, etanolo.

16. Solfaniluree Di scelta nei pazienti normopeso Controindicatein gravidanza, allattamento, insufficienza renale, cirrosi epatica, allergie, condizioni acute di “stress” (infezioni, episodi cardiovascolari acuti, interventi chirurgici)

17. Biguanidi • Aumentano la penetrazione intracellulare del glucosio a livello periferico • Diminuiscono la gluconeogenesi epatica • Diminuiscono l’assorbimento intestinale del glucosio • Aumentano la glicolisi anaerobica intracellulare e la lipolisi dei tessuti adiposi • Inibiscono il glucagone Di scelta nei pazienti in sovrappeso Non provocano ipoglicemie Agiscono solo nei diabetici Vanno sospese prima di interventi chirurgici o indagini con mezzo di contrasto (angiografie, urografie, ecc) che possono ridurre temporaneamente la funzione renale e predisporre all’acidosi lattica

18. Biguanidi • Metformina cp 500 mg: 2-4 cp/dì • Fenformina (in commercio solo in associazione a solfaniluree) Farmacocinetica La metformina viene assunta per via orale e viene assorbita a livello intestinale e nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non viene metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine. La sua emivita è di circa 1,5-3 ore. Effetti collaterali Nausea, astenia, vomito, stipsi, diarrea (nel 3-5% dei casi la diarrea può essere persistente e di fronte a ciò bisogna sospendere l'uso del farmaco), sapore metallico in bocca, dimagrimento. L'uso cronico della metformina può limitare l'assorbimento di vitamina B12, (supplementazione parenterale). Acidosi lattica letale.

19. Controindicazioni all’impiego delle biguanidi Insufficienza epatica o renale, ipossia tissutale, abuso di alcoolici (aumentato rischio di acidosi metabolica), pancreatite, dopo interventi chirurgici, terapia intensiva, anziani, gravidanza, storia di acidosi lattica, impiego di mezzi di contrasto ev. Interazioni È bene non eccedere con l'alcol in quanto può aumentare il rischio di acidosi metabolica. Gli inibitori delle monoammino ossidasi (iMAO, farmaci ad azione antidepressiva) possono aumentare gli effetti ipoglicemizzanti della metformina. La cimetidina (un antagonista del recettore H2 per l‘istamia usato nella terapia dell'ulcera peptica) è in grado di diminuire l'escrezione renale della metformina provocandone un aumento dei livelli ematici

20. Inibitori degli enzimi intestinali • Acarbosio cp 100 mg • In monoterapia, associati alla dieta o in associazione ad una solfanilurea riducono la glicemia post-prandiale e l’Hb glicata • Meccanismo d’azione: • Oligosaccaride (pseudotetrasaccaride) di origine microbica, rallenta l’assorbimento degli zuccheri inibendo gli enzimi intestinali alfa-glicosidasi che degradano i polisaccaridi a livello della mucosa del tenue. • Il farmaco possiede un effetto antiiperglicemico ma non ipoglicemizzante; infatti con l'inibizione di questi enzimi (competitiva e reversibile) si determina un ritardo dose-dipendente nella digestione dei carboidrati, per cui il glucosio viene liberato e assorbito più lentamente nel circolo sanguigno. • In tal modo l'acarbosio riduce gli incrementi glicemici post-prandiali e determina un calo dei livelli glicemici medi e delle loro escursioni giornaliere.

21. Effetti collaterali : • Dolore addominale, flatulenza, diarrea, meteorismo. • [In uno studio clinico controllato, in circa 1.100 pazienti trattati con acarbosio (50-150-300 mg/die), l'incidenza di dolore addominale, diarrea e flatulenza risultava rispettivamente pari al 21%, 33% e 71%] • Ridotto assorbimento del Fe. • Può essere associato a solfaniluree, ma non a metformina. • Controindicazioni: • Gravidanza, enteropatie

22. Glitazoni • Rosiglitazone • Pioglitazone • Unico approvato dalla FDA per l’uso in associazione all’insulina • Troglitazone [ritirato dal commercio per tossicità epatica (90) e grave tossicità epatica (63 casi fatali)]

23. Glitazoni • Meccanismo di azione • Riduce le resistenze all’insulina, la gluconeogenesi, la liberazione di glucosio, la sintesi di trigliceridi nel fegato, la liberazione di acidi grassi nel tessuto adiposo, aumenta la captazione e l’utilizzazione di glucosio nel muscolo scheletrico • Riduce glicemia e ipertrigliceridemia, non provoca ipoglicemia, può determinare aumento ponderale • Effetti collaterali • Generalmente ben tollerati Aumento di peso, edema, anemia e riduzione della pressione arteriosa. • Tossicità epatica (farmaci di recente uso clinico) non dovrebbero essere utilizzati in pazienti con insufficienza epatica. • Indicazione • L’uso dei glitazoni in monoterapia solo come seconda scelta.

24. Meglitinidi Repaglinide Pur essendo strutturalmente diversa dalle sulfaniluree, come queste ultime abbassa il livello di glucosio nel sangue stimolando il rilascio di insulina dal pancreas; la sua attività dipende perciò dalla presenza di cellule beta pancreatiche funzionanti. Meccanismo di azione Sia la repaglinide che le sulfaniluree si legano ad un recettore di membrana a livello della cellula beta situato in prossimità dei canali del potassio. Tale interazione determina un arresto del flusso di ioni potassio verso l'esterno della cellula con conseguente depolarizzazione della cellula beta e attivazione e apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L'aumentato afflusso degli ioni calcio nel citosol induce la liberazione di insulina. La differente lipofilia dei due tipi di farmaci, con una conseguente diversa affinità per il sito recettoriale, potrebbe rendere conto della più rapida azione ipoglicemizzante della repaglinide. Può essere impiegato solo o in associazione alla metformina

25. Repaglinide Farmacocinetica (1) Il farmaco va assunto 15 minuti prima dei pasti ma l'intervallo può oscillare da 30 minuti a immediatamente prima; il dosaggio iniziale per pazienti non precedentemente trattati o con emoglobina glicosilata (HbA1c ) < 8% è in genere di 0,5 mg prima di ogni pasto. Per quelli già in trattamento con ipoglicemizzanti orali o con HbA1c > o = 8% il dosaggio iniziale è di 1-2 mg prima di ogni pasto. Con aggiustamenti progressivi in base al monitoraggio del glucosio ematico il dosaggio può arrivare ad un massimo di 4 mg per 4 pasti al giorno. Dopo ogni variazione di dose deve intercorrere almeno 1 settimana prima di valutare la risposta. Se si salta un pasto, la compressa non va assunta. La dose iniziale e le modalità di aggiustamento progressivo sono le stesse anche per la terapia di associazione con metformina.

26. Repaglinide Farmacocinetica (2) Dopo somministrazione orale il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito; le concentrazioni plasmatiche di insulina cominciano ad aumentare dopo 30 minuti, con un aumento massimo dopo un'ora, in concomitanza con il picco plasmatico del farmaco, e ritornano ai valori basali dopo 4-6 ore (prima del pasto successivo). Stesso andamento ha la diminuzione del glucosio plasmatico. La repaglinide viene rapidamente metabolizzata nel fegato e i metaboliti sono escreti per lo più con la bile. Il farmaco ha un'emivita plasmatica di circa un'ora. Nei pazienti anziani la farmacocinetica del farmaco non cambia. In caso di insufficienza epatica le concentrazioni plasmatiche sono risultate più elevate.

27. Repaglinide Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati della repaglinide sono rari e comprendono: ipoglicemia, dolori addominali, stitichezza, diarrea, nausea, vomito, disturbi della vista, reazioni da ipersensibilità quali prurito e rash, mal di schiena, artralgie, mal di testa, parestesie. Fra i pazienti che hanno assunto il farmaco per 3-6-12 mesi (circa 1500 pazienti fra i vari studi condotti), il 13% ha interrotto il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati (vs 14% delle sulfaniluree di confronto, glibenclamide e glipizide).

28. Repaglinide Controindicazioni Il farmaco è controindicato in caso di chetoacidosi diabetica e diabete di tipo 1. Resta da accertare l'innocuità in gravidanza (elevati livelli glicemici in gravidanza sono associati ad una più elevata incidenza di malformazioni congenite ma per mantenere la glicemia più vicino possibile alla norma viene raccomandato l'impiego dell'insulina). La repaglinide è sconsigliata anche durante l'allattamento per la potenziale comparsa di ipoglicemia nel bambino.

29. Repaglinide Interazioni Induttori enzimatici come rifampicina e carbamazepina possono accelerare il metabolismo della repaglinide; Inibitori del citocromo P450 come il ketoconazolo, il miconazolo e l'eritromicina possono inibirlo; La somministrazione concomitante di gemfibrozil (farmaco utilizzato per diminuire i livelli ematici dei lipidi per stimolazione della lipoprotein lipasi) può provocare un aumento e un prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide in seguito all'inibizione del metabolismo da parte del CYP2C8 ( aumento del rischio di ipoglicemia); L'azione della Repaglinide può essere inoltre potenziata da numerosi farmaci (es. FANS, salicilati, sulfamidici, cumarinici, MAO-inibitori) con perdita del controllo glicemico. La somministrazione contemporanea di farmaci che provocano iperglicemia (diuretici tiazidici, corticosteroidi, fenotiazine, ormoni tiroidei, contraccettivi orali, simpaticomimetici) determina perdita del controllo glicemico.

30. Iperdislipidemie Dieta • Farla per alcuni mesi prima di iniziare terapia farmacologica • Ipocalorica, se eccesso ponderale • Colesterolo <300 mg/dì • Grassi <30% (10% saturi, 10% monoinsaturi, 10% polinsaturi) • Se ipertrigliceridemia: no alcool, ipoglicidica, povera di grassi Alcuni suggerimenti: • Evitare cibi ricchi in colesterolo: uova, carni grasse, fegato • Preferibili gli acidi grassi vegetali (olio di mais, di soia crudi) a quelli animali (burro, latte intero, panna, insaccati, certi formaggi) • Abbondanti fibre vegetali: frutta, crusca, verdura • Utili le leguminose: fagioli, piselli ecc. • Dieta a base di soia • Uso controllato di caffè e alcoolici • Non fumare Attività fisica • Se fatta costantemente (30-40 minuti di esercizio aerobico 3-4 volte alla settimana) aumenta HDL e riduce LDL e VLDL

31. Incremento dei decessi per cardiopatia coronarica con l’incremento del colesterolo totale 15 11,06 10 Decessi per CHD / 1000 pazienti / 6 anni 7,14 5,60 4,18 5 3,23 0 4,68 4,71–5,22 5,25–5,69 5,72–6,31 6,34 Quintili di colesterolo totale (mmol/l) CHD = coronary heart disease – cardiopatia coronarica Tratto da Stamler J et al JAMA.

32. Statine- Inibitori della HMG-CoA reduttasi –Simvastatina cp 10-20 mg Riduce colesterolemia del 40% • Pravastatina cp 20 mg • Riduce colesterolemia del 35% • Fluvastatina cp 40 mg • Riduce colesterolemia del 25% • Atorvastatina cp 10-20-40 mg • Riduce colesterolemia del 50% e trigliceridi La scelta iniziale fra le diverse molecole dipende dal grado di diminuzione della colesterolemia si vuole raggiungere

34. STATINE DI I GENERAZIONE MEVASTATINAe’ stata la prima sostanza scoperta, è stato isolata da colture di specie di Penicillum. LOVASTATINAè un analogo della mevastatina, con aggiunto un gruppo metile, è stato isolato da colture di Aspergillus. Molecola lipofila, emivita: 2-3 ore. PRAVASTATINAè anch’esso un analogo della mevastatina, con aggiunto un gruppo idrossilico. Molecola idrofila, emivita: 1 ora.

35. STATINE DI II GENERAZIONE SIMVASTATINA di derivazione semisintetica, chimicamente modificata. Molto simile alla lovastatina. STATINE DI III GENERAZIONE FLUVASTATINAè una molecola sintetizzata chimicamente. Molecola idrofila, ha una breve emivita.

36. STATINE DI IV GENERAZIONE ATORVASTATINA di derivazione sintetica. Molecola lipofila, con una lunga emivita (13-16 ore). CERIVASTATINAdi derivazione sintetica. Molecola idrofila, emivita: 2-3 ore. E’ circa 100 volte più potente rispetto alle altre statine.

37. FARMACOCINETICA Monosomministrazione serale (la sintesi del colesterolo è massima fra le 24 e le 3) Effetto massimo dopo 4-6 settimane Lovastatina: 30% di assorbimento Simvastatina: 85% di assorbimento Pravastatina: 30% assorbimento Fluvastatina: assorbita quasi completamente Hanno tutte un esteso effetto di primo passaggio che, per la lovastatina e la simvastatina, serve per dare origine al farmaco attivo. Sono strettamente legate alle proteine plasmatiche Vengono metabolizzate dal fegato ed escrete quasi completamente per via intestinale. Vengono generalmente somministrate in unica dose serale, perchè la sintesi di colesterolo segue un ritmo circadiano, aumentando la notte.

38. EFFETTI COLLATERALI Sono farmaci molto maneggevoli. Gli effetti collaterali sono scarsi e simili fra le diverse molecole e consistono in: disturbi intestinali, mialgie, rabdomiolisi, cefalea, nausea, prurito, aumento transaminasi ATTENZIONE: non somministare a donne gravide perchè può provocare danni molto gravi al feto. .

39. Ezetimibe L’Ezetimibe è un inibitore specifico e potente dell’assorbimento del colesterolo alimentare e biliare OH OH N F O F Tratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10. In commercio in Italia dal novembre ’05 solo in associazione con la simvastatina (ezetimibe 10 mg + simvastatina 10-20-40 mg)

40. Tappe dell’assorbimento del colesterolo • Emulsificazione • Trasferimento dalle micelle bile-acido all’orletto a spazzola • Trasporto al reticolo endoplasmatico • Esterificazione (ACAT) • Incorporazione nei chilomicroni • Secrezione dalla superficie baso-laterale • Ingresso nel sistema linfatico

41. Il colesterolo viene assorbito specificatamente dagli enterociti Captazione di un analogo fluorescente del colesterolo nell’intestino tenue di hamster Tratto da Sparrow CP et al J Lipid Res 1999;10:1747-1757.

42. Ezetimibe — Meccanismo d’azione • Inibitore selettivo dell’assorbimento del colesterolo alimentare e biliare dotato di elevata potenza • Inibisce la captazione del colesterolo a livello della parete intestinale e si localizza a livello dell’orletto a spazzola • Può agire su un trasportatore del colesterolo (oggetto di ricerca in corso) • Vasti studi preclinici hanno mostrato un meccanismo diverso da quello delle resine, delle margarine con steroli vegetali, delle statine o dei fibrati • L’Ezetimibe in associazione con altri agenti ipolipemizzanti dotati di meccanismi diversi può determinare riduzioni addizionali del C-LDL Tratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10; van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754; Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710-716; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604.

43. Ezetimibe e metabolita dell’Ezetimibe O OH OH OH HO O HO O N F OH O Ezetimibe F N F O Ezetimibe Glucuronide F La principale via metabolica per l’Ezetimibe è la coniugazione a glucuronide Tratto da Patrick JE et al Drug Metab Dispos2002;30:430-437.

44. Il metabolita glucuronide è più potente dell’Ezetimibe nell’inibire l’assorbimento del colesterolo 24,000 Attività inibitoria sull’assorbimento del colesterolo in ratti con dotto biliare incannulato 18,000 Ezetimibe 14C DPM 12,000 Metabolita glucuronide 6000 0 Controllo 0,003 mg/kg 0,01 mg/kg 0,003 mg/kg 0,01 mg/kg 14C DPM = disintegrazioni per minuto del colesterolo 14C radiomarcato Tratto da van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754.

45. L’Ezetimibe inibisce potentemente il trasporto del colesterolo attraverso la parete intestinale Sequestranti degli acidi biliari Formazione della placca Acidi biliari CE X Sintesi X Colesterolo libero Remnant Sottile strato mucoso Dieta Statine Sangue ENTEROCITA Orletto a spazzola Colesterolo X X Biosintesi CL Colesterolo Esterificato(CE) CL Steroli/ stanoli CE Micelle ACAT X Chilomicroni Inibitori dell’assorbimento del colesterolo (Ezetimibe) CL= colesterolo libero Tratto da Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York, McGraw-Hill, 2001:971-1001; van Heek M et al Br J Pharmacol 2001;134:409-417; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710-716.

46. Ezetimibe — Farmacologia • Inibitore molto potente dell’assorbimento intestinale del colesterolo che non influenza l’assorbimento dei trigliceridi, degli acidi biliari e delle vitamine liposolubili. • Rapidamente assorbito, largamente coniugato a glucuronide a livello intestinale e sottoposto a circolo enteroepatico. • Localizzato sulla superficie degli enterociti dove inibisce il trasportatore di colesterolo • La lunga emivita (22 ore) permette la monosomministrazione giornaliera (am/pm) • L’Ezetimibe non viene metabolizzato dal sistema del citocromo P-450 (CYP-450) • La colestiramina, i fibrati e la ciclosporina influenzano la farmacocinetica dell’Ezetimibe • Deve essere usata cautela quando si inizia la terapia con Ezetimibe in contesti terapeuticiche includono l’uso di ciclosporina Tratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10; van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754; Bays HE et al Clin Ther 2001;23:1209-1230; Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430-437; Ezzet F et al Clin Ther 2001;23:871-885.

47. L’Ezetimibe in associazione con altri agenti ipolipemizzanti dotati di meccanismi diversi può determinare riduzioni addizionali del C-LDL In commercio in Italia dal novembre ’05 solo in associazione con la simvastatina (ezetimibe 10 mg + simvastatina 10-20-40 mg)

48. Ezetimibe associato consimvastatina Efficacia sul C-LDL Ezetimibe 10 mg + simvastatina 10 mg Simvastatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 0 –10 –20 –27* Variazione % media dal basale del C-LDL calcolato (settimana 12) –30 –36* –36* –40 –44 –44 –50 –60 *p<0.01 terapia di associazione vs. stania da sola Tratto da Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134.

49. 0 –10 –20 –30 –40 –50 –60 Ezetimibe + statina a bassa dose vs statina a dose elevataEfficacia sul C-LDL Ezetimibe 10 mg + simvastatina 10 mg (n=67) Ezetimibe 10 mg + atorvastatina 10 mg (n=65) Ezetimibe 10 mg + pravastatina 10 mg (n=71) Simvastatina 80 mg (n=67) Atorvastatina 80 mg (n=62) Pravastatina 40 mg (n=69) Variazione % media alla settimana 12 –31 –34 –44 –44 –53 –54 Tratto dalla Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Dati di Registrazione, MSP; Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134.

50. Simvastatina 10 mg (n=12) Simvastatina 10 mg + ezetimibe 0,25 mg (n=11) Simvastatina 10 mg + ezetimibe 1 mg (n=12) Simvastatina 10 mg + ezetimibe 10 mg (n=11) Associazione con le statine 3,0 2,5 2,0 1,5 Concentrazione plasmatiche medie di simvastatina (ng/ml) 1,0 0,5 0,0 –0,5 0 6 12 18 24 Tempo (ore) dopo l’ultima dose (giorno 14) Tratto da Kosoglou T et al. Presented at 3rd International Congress on Coronary Artery Disease–From Prevention to Intervention. October 2–5, 2000.