PCR

1. PCR ULTRASENSIBLE

2. INTRODUCCIÓN • PCR • ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (ECV) • EL PROCESO INFLAMATORIO DE LA ECV • PCR Y EC • ¿DEBEMOS INCLUIR PCRus ENTRE LOS MARCADORES DE RIESGO MIOCÁRDICO?

3. INTRODUCCIÓN • Comenzaremos, ubicando la Proteína C Reactiva (PCR) dentro del Sistema Inmunitario Innato. • Todos los organismos multicelulares, entre ellos el ser humano, han desarrollado el uso de un número limitado de moléculas que reconocen grandes grupos de patógenos. • Dada la gran cantidad de agentes que son patógenos para el ser humano, las moléculas del sistema inmunitario innato deben reconocer las PAMP(Pathogen-Associated Molecular Patterns), estructuras moleculares comunes compartidas por muchos patógenos. • Las PAMP deben ser estructuras conservadas, vitales para la virulencia y la supervivencia del patógeno, de modo que los patógenos no pueden mutar las moléculas de las PAMP para evadir la respuesta inmunitaria.

4. Las PRR (Pattern Recognition Receptors) son proteínas del sistema inmunitario innato del huésped que reconocen las PAMP. • Las principales familias de proteínas PRR son: -las lecitinas del tipo C -las proteínas ricas en leucina -las proteínas del receptor barrendero (scavenger) de los macrófagos -las pentraxinas plasmáticas: como la Proteína C Reactiva -las transferasas lipídicas y -las integrinas.

5. PCR • La PCR es una Beta globulina de fase aguda con una masa molecular de 118.000 daltons. • Es una proteína no glicosilada de simetría cíclica. • Estable en suero >20 años a -70 ºC • Niveles elevados de PCR en suero o plasma los encontramos como respuesta no específica a infecciones, inflamaciones no infecciosas, AR ,ECV …

6. Encontramos: -Respuesta intensa (>1 mg/dL) en : Infección: bacterias > hongos > virus ( meningitis, neumonía,…) Inflamación aguda ( AR , pancreatitis ) Tumores sólidos, traumatismos, cirugía -Respuesta moderada (<1 mg/dL) en : Leucemias Autoinmunidad: DM, C.ulcerosa/Crohn, … • La PCR es sintetizada en el hígado y normalmente sólo se detectan trazas en circulación. • Cuando se produce algún daño al tejido: -Aumento detectable a las 6-8 horas -Pico en 48 horas -Descenso a partir de las 48 horas

7. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR • Tanto el infarto de miocardio ( IAM ) como las anginas de pecho, son la expresión clínica de un concepto más general que llamamos Enfermedad Cardiovascular ( ECV ) • El origen de la ECV reside en las arterias que suministran oxígeno al miocardio • Bajo el endotelio de estos vasos sanguíneos pueden generarse placas de ateroma que disminuyen el lumen del vaso, pero no comprometen por si mismas el suministro de oxígeno al músculo cardíaco • El síndrome coronario agudo se desencadena cuando se rompe el endotelio vascular que envuelve la placa de ateroma y este material entra en contacto con el torrente sanguíneo

9. En estudios recientes se ha establecido que la presencia de Proteína C Reactiva es un factor de riesgo importantísimo para que se produzca la ruptura de la placa de ateroma • El contenido de la placa de ateroma es altamente trombogénico e inmediatamente procede a la activación , adhesión y agregación plaquetaria. Seguirá la formación de fibrina y consolidación del trombo • La formación de un trombo va a provocar una disminución considerable del flujo sanguíneo ( isquemia ) y eventualmente la oclusión total del vaso • En función del nivel de oclusión tendremos una u otra expresión del SCA: - Angina estable o de esfuerzo - Angina inestable - Infarto agudo de miocardio

10. EPIDEMIOLOGÍA : • Primera causa de mortalidad en países desarrollados (>30% de muertes) • El riesgo aumenta fuertemente en hombres >45 años y en mujeres postmenopáusicas • IAM: Aprox. 3000 casos/millón (100.000 / año en España) • IAM: Aprox. 40% de mortalidad (40.000 / año en España) • La mitad de los pacientes con IAM tienen colesterol normal

11. FACTORES DE RIESGO: • Inalterables : Edad Sexo Genética (familiar) • Alterables : Diabetes HTA Dislipemia Tabaquismo Obesidad Sedentarismo Estrés

12. MARCADORES DE RIESGO : • Inalterables: Lp(a) > 30 mg / dL Genotipos Apo E2/3 , 4/4 o MTHFR Mutaciones Apo B3500 o LDLr • Alterables: Colesterol total >200 mg /dL HDL< 35 mg /dL LDL >150 mg /dL Triglicéridos > 180 mg /dL Homocisteína > 15 umol / L LDLox circulante Proteína C-reactiva ?

14. EL PROCESO INFLAMATORIO DE LA ECV • Los conceptos clásicos de síndrome coronario agudo han variado de manera acelerada durante la última década. La fisiopatología del proceso se está entendiendo cada vez mejor y así, junto a la trombosis, la inflamación parece ser importante. FISIOPATOLOGIA CLÍNICA DE LA INFLAMACIÓN VASCULAR : • Distintas fases y mecanismos de la inflamación que intervienen en el proceso patológico relacionado con la lesión arteriosclerosa : 1. Disfunción endotelial 2. Producción de citoquinas 3. Marcadores de inflamación

15. Disfunción endotelial : • La LDLox induce una alteración endotelial que consiste : -en la interrupción en la producción de ON (Óxido Nítrico) -en la muerte apoptótica de células endoteliales • El ON provoca: -Vasodilatación -Inhibe activación y agregación plaquetaria -Refuerza barrera endotelial como protectora de la pared vascular: De este modo, impide la expresión de receptores de adhesividad celular en la superficie endotelial y dificulta el paso de células inflamatorias circulantes a través del endotelio. • Por tanto , cuando disminuye la producción de ON : - la adhesividad - la migración celular a través del endotelio - Aparición de huecos en la superficie interna vascular a causa de la apoptosis de las células endoteliales

16. La adhesión de las plaquetas alrededor de la lesión endotelial libera el PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas), que intenta reparar el daño causado • El endotelio disfuncionante induce la aparición de moléculas de adhesión en su superficie • La aparición de selectinas (E, P) favorece la adhesión primaria de los monocitos a su superficie • La presencia de integrinas (VCAM-1, ICAM-1, LFA-3 ) media el proceso de adhesión firme y el de la transmigración de los monocitos a través del endotelio • Alguna de estas moléculas puede ser detectada en el plasma y servir como marcador del proceso inflamatorio vascular.

17. 2. Producción de citoquinas : • Consecuencia de la presencia subendotelial de los monocitos convertidos en macrófagos potentes citoquinas en las paredes arteriales • Amplifican los fenómenos inflamatorio locales, activando otras células, como linfocitos, que participan en la cascada inflamatoria con otras muchas IL • Efecto conjunto : -estimulación de respuesta inmune local -manifestación de efectos a distancia (Ej. Producción de proteínas de fase aguda en hígado)

19. 3. Marcadores de inflamación : • Los que se discuten con más intensidad en la literatura, son proteínas no relacionadas directamente con la lesión inflamatoria vascular • Se producen en el hígado como respuesta a las citoquinas • Son una respuesta inespecífica, ya que cualquier proceso inflamatorio eleva estos marcadores • En patología vascular se han encontrado relaciones con la PCR, amiloide A en suero, y fibrinógeno. • Probablemente es la determinación de los niveles séricos de PCR la que ofrece mejor reflejo del proceso inflamatorio subyacente • Sin embargo, los niveles de esta proteína son bajos cuando no existe proceso inflamatorio de relevancia clínica , por lo que se ha de recurrir a técnicas de determinación ultrasensibles (PCR us) para poder discriminar la relevancia clínica de estos valores

20. PCR Y EC • Parece necesario añadir un marcador de inflamación a la predicción de riesgo de EC en sujetos sanos o sin otros datos clínicos o de laboratorio, o de progresión en sujetos en cualquier etapa de EC • PCR es el más asequible de los RFA • PCR es más fuerte que dislipemias • PCR predice en sujetos con lípidos normales • Niveles de PCR : estables, específicos de inflamación, independientes de otros factores, en hombres y mujeres, ancianos o no

21. ¿DEBEMOS INCLUIR PCRus ENTRE LOS MARCADORES DE RIESGO MIOCÁRDICO?

22. Requisitos para su implantación como marcador de riesgo: • Capacidad predictiva añadida a los factores tradicionales. Definición de puntos de corte entre la población, con sensibilidad y especificidad para discriminar riesgo individual • Factor de riesgo modificable con tratamiento. Terapéutica adecuada para casos positivos, monitorizable por el marcador • Procedimientos de medida fiables y asequibles

23. SÍ: • Hay evidencia de su capacidad para diferenciar riesgo en amplios estudios poblacionales • Asociación de sus niveles con terapéuticas antiagregantes e hipolipemiantes • Disponibilidad de procedimientos de medida de calidad, asequibles, baratos, automatizables y con resultados transferibles.

24. PERO: • Falta de especificidad diagnóstica (procesos inflamatorios concomitantes) • Utilidad estadística en grupos, pero falta evaluación clínica en casos individuales • Alta variabilidad interindividual • Necesidad de información a clínicos y a laboratorios Definir límites de decisión (¿0.1 y 0.3 mg/dL?) y de exclusión (¿1 mg/dL?) • Adecuación de cada laboratorio a la tecnología asequible.