INTRODUÇÃO

1. PROTOCOLO CLÍNICO PARA DISPENSAÇÃO DE ANÁLOGOS DE INSULINAS DE LONGA DURAÇÃO (GLARGINA E LEVEMIR) E DE CURTA DURAÇÃO (ASPART, LISPRO E GLULISINA) PARA ATENDIMENTO DO PACIENTE COM DIABETES MELLITUS TIPO 1 NA REDE PÚBLICA DE SAÚDE.PROGRAMA DE OTIMIZAÇÃO DO DIABETES TIPO 1.

2. INTRODUÇÃO • O diabetes mellitus é uma enfermidade metabólica caracterizada por hiperglicemia em decorrência da deficiência absoluta ou parcial na produção de insulina pelo pâncreas, associada a graus variáveis de resistência à Insulina. Pode ser classificado em: • Tipo 1 ou diabetes insulino dependente: caracterizado pela deficiência absoluta de produção de insulina por destruição das células beta pancreáticas. Apresenta tendência a evoluir para cetoacidose diabética, se não for convenientemente tratada com insulina. Episódios repetidos de cetoacidose ou mesmo a hiperglicemia recorrente são tidos como responsáveis pelas graves complicações crônicas da doença. É considerada uma doença com alta morbimortalidade, sendo uma das principais causas de cegueira e insuficiência renal crônica. Vários estudos demonstraram que o tratamento intensivo do diabetes tipo 1 diminui significativamente suas complicações, principalmente quando a hemoglobina glicada situa-se em torno de 7%. • Tipo 2 ou diabetes não insulino dependente: ocorre geralmente em pessoas obesas, mais freqüentemente no adulto, podendo acometer crianças a idosos. Em geral com história familiar e associado à síndrome metabólica (hipertensão arterial, dislipidemia, hiperuricemia e acúmulo de gordura abdominal). Seu tratamento pode ser feito com hipoglicemiantes orais, especialmente nos primeiros anos da doença e quando o paciente adere a um esquema dietoterápico, com redução de peso e atividades físicas.

3. INTRODUÇÃO • A Secretaria de Estado da Saúde de Santa Catarina atualmente disponibiliza apenas um tipo de insulina, a qual é distribuída pelo Estado aos municípios através das Regionais de Saúde, mediante cadastro dos pacientes: • Insulina NPH Humana 100 UI/ml: insulina de ação intermediária, com duração máxima de ação de 18 horas e um pico de ação pronunciado entre 4 e 10 horas após a administração. É fornecida pelo Ministério da Saúde ao Estado; • As Prefeituras Municipais de Santa Catarina estão responsáveis pela compra da insulina regular, a qual é distribuída mediante cadastro dos pacientes: • Insulina Regular Humana 100 UI/ml: de ação rápida, entretanto leva 30 minutos a 1 hora para começar a agir. O pico de ação acontece 2 a 3 horas após a administração e a duração máxima de ação é de 6 a 10 horas. Cada município do Estado adquire e distribui esta insulina.

4. INTRODUÇÃO • Os análogos de insulina são moléculas semelhantes à insulina que resultam de modificações realizadas na sua estrutura em laboratório, com o objetivo de superar problemas observados com o uso clínico das insulinas NPH e a Regular. Os análogos de insulina atualmente disponíveis no mercado e já utilizados por muitos pacientes são: • Insulina glargina: insulina de ação longa, com duração máxima de ação de 24 horas e sem pico de ação. • Insulina detemir: insulina de ação longa, com duração máxima de ação de 24 horas e pico de ação 6 a 8 horas após a administração, menos pronunciado do que o da NPH. • Insulina aspart: insulina de ação ultra-rápida, com início de ação 5 a 10 minutos após a administração, pico de ação em 1 a 3 horas e duração máxima da ação de 4 a 6 horas. • Insulina lispro: insulina de ação ultra-rápida, com início de ação em menos de 15 minutos após a administração, pico de ação em 30 a 90 minutos e duração máxima da ação de 4 a 6 horas • Insulina glulisina: de ação ultra-rápida, com início de ação em menos de 15 minutos após a administração, pico de ação em 30 a 90 minutos e duração máxima da ação de 4 a 6 horas

5. INTRODUÇÃO Justificativa: • À partir da publicação especialmente dos resultados do DCCT (Estudo das Complicações e Controle do Diabetes tipo 1), manter a glicemia o mais próximo possível da normal durante as 24 horas tornou-se um objetivo fundamental no tratamento do diabetes. Entretanto, a insulina convencional como a NPH e a Regular, já disponibilizadas, raramente permite atingir valores de glicemia e conseqüentemente de hemoglobina glicada próximos do normal, sem a ocorrência de episódios de hipoglicemia. A hipoglicemia pode levar à incapacidade momentânea ou até ao coma, se não for tratada adequadamente. Estudos atuais demonstram, especialmente nas crianças e adolescentes, que episódios freqüentes de hipoglicemia e descompensação do diabetes (cetoacidose diabética) levam injúria cerebral. Estes eventos clínicos acarretarão deficiências importantes no aprendizado escolar. • Por outro lado a insulina NPH necessita de re-suspensão (é uma insulina turva), com conseqüente alteração da biodisponibilidade e absorção variável, grande variação intra e inter individual, presença de um significativo pico de ação e duração inferior a 24 horas. • As vantagens primárias da insulina glargina neste contexto seriam sua atividade por mais de 24 horas e a falta de picos de concentração, freqüentemente responsabilizados pelos episódios de hipoglicemia. Em relação à insulina detemir as vantagens seriam a duração máxima da ação mais longa, um pico de ação menos pronunciado e especialmente uma maior previsibilidade de ação.

6. INTRODUÇÃO • Parte dos quadros de hipoglicemia com o uso de insulina NPH e Regular são devidos à duração relativamente prolongada da ação da insulina Regular. Com um início de ação em 30 a 60 minutos após a aplicação SC, a insulina Regular não consegue evitar o aumento da glicemia após as refeições (picos pós-prandiais). E pela ocorrência de picos de ação 2 a 3 horas após, quando a glicemia já não está elevada, que ocorreriam as hipoglicemias. • Análogos de ação ultra-rápida, como a lispro, glulisina e a aspart, com perfis de ação semelhantes, porém diferentes, possuem um início de ação imediato ou de até quinze minutos e um pico de ação de 30 minutos até 3 horas, com duração máxima de até 6 horas, minimizando assim as hiperglicemias (elevações na glicemia) e as hipoglicemias. • A Secretaria de Saúde do Estado de Santa Catarina tem recebido muitas solicitações para o fornecimento destes análogos da insulina, tanto via Ministério Público como pelos próprios pacientes, que têm utilizado as leis nº13380 de 12/12/2001 e nº13438 de 11/01/02, onde “Dispõe que o Sistema Único de Saúde prestará atenção integral à pessoa portadora de diabetes em todas as suas formas, conforme especifica e adota outras providências”.

7. INTRODUÇÃO • A partir desta demanda, foi criado um Protocolo para dispensação destes análogos, que teve como base o programa da Secretaria de Estado de Saúde do Paraná, anteriormente referendado por uma publicação da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD). Segundos os critérios de inclusão no programa a seguir, devem ser atendidas pessoas que tenham apresentado falha aos esquemas prévios com insulina, com a persistente do mau controle do diabetes e/ou com quadro de hipoglicemias graves, selecionando-se desta forma pacientes com maior chance de se beneficiarem das novas insulinas. • Mais do que apenas fornecer estas insulinas, o programa fundamenta-se em que a utilização destas insulinas só é eficiente se acompanhada da realização de testes domiciliares freqüentes de glicemia, se o paciente tiver acesso às agulhas e seringas correspondentes e se o restante do tratamento estiver sendo seguido corretamente. • Objetivos: • Otimizar o tratamento de pacientes com diabetes tipo 1 instável ou de difícil controle, possibilitando a redução de complicações agudas e crônicas e melhorando a qualidade de vida dos pacientes. • Classificação – CID 10 • E10 Diabetes mellitus insulino dependente • Obs: deverá ser respeitada a prescrição do médico, glargina ou detemir (uma não substitui a outra).

8. Abrangência • Diabetes tipo 1. • Diabetes tipo LADA (latent autoimmune diabetes ofadults). • Diabetes gestacional ou gestante com diabetes tipo 1 ou tipo 2. • Diabetes tipo 2 insulinizado. • Outras indicações especiais de caráter clínico ou social (idade avançada, complicações graves, cegueira, falta de cuidador, etc.), a critério médico.

9. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO NO PROGRAMA Análogos de ação longa (insulinas glargina e detemir): • Critério 1 - Tratamento inicial de DM1 em crianças e adolescentes • Critério 2 - Falhas a esquemas prévios com insulina  Insulina de ação intermediária em múltiplas doses  Insulina de ação intermediária com insulina rápida ou ultra-rápida  Insulina pré-mistura • Critério 3 - Persistente mau controle nos últimos 12 meses (comprovado por exames)  Glicemia de jejum > 140,0 mg/dL e  Hemoglobina glicada > 2 pontos do valor máximo para o método • Critério 4 - Hipoglicemia grave  Glicemia < 60,0 mg/dL requerendo ajuda de terceiros, mínimo 2 episódios nos últimos 6 meses  Hipoglicemia despercebida (disautonomia), ou seja, aquela situação clínica em que o paciente não percebe os sintomas de hipoglicemia pela ausência de resposta neuroadrenérgica

10. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO NO PROGRAMA • Possibilidade de atendimento se: a) Mínimo de 1 critério b) Receita atualizada • Critério para manutenção no Programa: a) Receita atualizada a cada 3 meses b) Glicemia de jejum e hemoglobina glicosilada a cada 6 meses • Critérios de exclusão do Programa: Não atendimento aos critérios de acompanhamento acima. Confirmada:  Sim  Não; carta de esclarecimento ao médicoQuantidade: ____ frascos de 3ml (penfill)/mês

11. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO NO PROGRAMA Análogos de ação ultra rápida (insulinas aspart , lispro e glulisina) • Critério 1 - Tratamento inicial de DM1 em crianças e adolescentes • Critério 2 -Crianças pequenas com grande imprevisibilidade alimentar, pela possibilidade de aplicação após a refeição, permitindo o ajuste da dose conforme o consumo. • Critério 3 - Falhas a esquemas prévios com insulina  Insulina de ação intermediária em múltiplas doses  Insulina de ação intermediária com insulina rápida ou ultra-rápida  Insulina pré-mistura • Critério 4 - Persistente mau controle nos últimos 12 meses (comprovado por exames)  Glicemia de jejum > 140,0 mg/dL e  Hemoglobina glicada > 2 pontos do valor máximo para o método

12. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO NO PROGRAMA • Critério 5 - Hipoglicemia grave  Glicemia < 60,0 mg/dL requerendo ajuda de terceiros, mínimo 2 episódios nos últimos 6 meses  Hipoglicemia despercebida (disautonomia), ou seja, aquela situação clínica em que o paciente não percebe os sintomas de hipoglicemia pela ausência de resposta neuroadrenérgica • Critério 6 -Hiperglicemia pós-prandial  Glicemia pós-prandial (2 horas) > 180,0 mg/dL • Critério 7 -Crianças menores de 6 anos cuja ingestão alimentar é imprevisível e que apresentem hipoglicemias após uso de insulina regular

13. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO NO PROGRAMA • Possibilidade de atendimento se: a) Mínimo de 1 critério b) Receita atualizada • Critério para manutenção no Programa: a) Receita atualizada a cada 3 meses b) Glicemia de jejum e hemoglobina glicosilada a cada 6 meses • Critérios de exclusão do Programa: Não atendimento aos critérios de acompanhamento acima. Confirmada:  Sim  Não; carta de esclarecimento ao médicoQuantidade: ____ frascos de 3ml (penfill)/mês

14. Negativa de Dispensação/Inclusão no Programa (Justificativa de Não Fornecimento): • No caso de negativa de dispensação de análogos de insulina/inclusão no Programa, será fornecida uma carta com os critérios de dispensação dos análogos de ação longa e ultra-rápida. Nesta deverá constar ainda a justificativa de não fornecimento, ou seja, a observação de que “não foi possível neste momento atender a solicitação”, em função “dos seguintes critérios não preenchidos”, os quais deverão ser assinalados.

15. Negativa de Dispensação/Inclusão no Programa (Justificativa de Não Fornecimento): Gerenciamento e Aquisição: • A Secretaria de Estado da Saúde de Santa Catarina, através do seu órgão de apoio, a Diretoria de Assistência Farmacêutica (DIAF/SES/SC), efetuará o gerenciamento de aquisição e distribuição às Regionais de Saúde. • Para garantir o adequado funcionamento do protocolo, um completo formulário de solicitação, com dados que permitem selecionar e acompanhar os pacientes, e um cuidadoso fluxo de fornecimento de insulina foram elaborados (vide a seguir). As Regionais de Saúde, por sua vez, deverão fazer mensalmente um relatório dirigido a DIAF. Neste relatório objetiva-se não apenas controlar a distribuição, mas principalmente avaliar o impacto desta medida no controle do diabetes tipo 1 em Santa Catarina. Com este objetivo será exigida a apresentação do resultado da glicemia de jejum e pós-prandial a cada 3 meses, bem como da hemoglobina glicosilada a cada 6 meses.

16. CONCLUSÃO • Com a implantação deste protocolo objetiva-se, no cumprimento das leis já citadas, obter e monitorar a melhora no controle glicêmico de portadores de diabetes mellitus tipo 1 em Santa Catarina, visando a longo prazo a prevenção das complicações crônicas da doença e a curto e médio prazo uma melhora na qualidade e expectativa de vida destes pacientes.

17. CENTRO DE REFERÊNCIA/AVALIAÇÃO Crianças e adolescentes: • Hospital Infantil Joana de Gusmão com apoio do Departamento de Endocrinologia Pediátrica da Sociedade Catarinense de Pediatria. Comissão de avaliação: Paulo César Alves da Silva Marilza Leal Nascimento Genoir Simoni Edson Cechinel Rose Marie Müller Linhares Juliana van de SandeLee

18. BIBLIOGRAFIA • 1. The DCCT Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329:683-689, 1993 • 2. The DCCT/EDIC Research Group: Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy. JAMA 290:2159-2167, 2003 • 3. Binder C, Lauritzen T, Faber O, Pramming S. Insulin pharmacokinetics. Diabetes Care 7:188-199, 1984   • 4. Rossetti P, Pampanelli S, Fanelli C, et al. Intensive replacement of basal insulin in patients with type 1 diabetes given rapid-acting insulin analog at mealtime: a 3-month comparison between administration of NPH insulin four times daily and glargine insulin at dinner or bedtime. Diabetes Care 26:1490-1496,2003   • 5. Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL, et al. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive therapy for type 1 diabetes. U.S. Study Group of Insulin Glargine in Type 1 Diabetes. Diabetes Care 23: 639-643, 2000 • 6. Home P, Bartley P, Russell-Jones D et al. Insulin detemir offeres imrpoved glycemic control compared wutih NPH insulin in people with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Care 27(5): 1081-7, 2004 • 7. Vague P, Selam J, Skeie S, et al. Insulin Detemir Is Associated With More Predictable Glycemic Control and Reduced Risk of Hypoglycemia Than NPH Insulin in Patients With Type 1 Diabetes on a Basal-Bolus Regimen With Premeal Insulin Aspart. Diabetes Care 26:590-596, 2003 • 9. Heller SR, Amiel SA, Mansell P.Effect of the fast-acting insulin analog lispro on the risk of nocturnal hypoglycemia during intensified insulin therapy. U.K. Lispro Study Group. Diabetes Care 22:1607-1611, 1999 • 10. Ahmed AB, Home PD. Optimal provision of daytime NPH insulin in patients using the insulin analog lispro. Diabetes Care 21:1707-1713, 1998 • 11. Lindholm A, McEwen J, Riis AP Improved postprandial glycemic control with insulin aspart. A randomized double-blind cross-over trial in type 1 diabetes. Diabetes Care, 22: 801-805, 1999 • 12. Danne, TA et al. Comparison of Postprandial and Preprandial Administration of Insulin aspart in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 26: 2359-2364, 2003 • 13. Goldstein DE et al. Tests of Glycemia in Diabetes. Diabetes Care 27:1761-1773, 2004 • 14. Sociedade Brasileira de Diabetes. Revisão sobre análogos de insulina: indicações e recomendações para a disponibilização pelos serviços públicos de saúde. Posicionamento Oficial SBD 01/2011.

27. Código de Ética Médica Capítulo VII - RELAÇÃO ENTRE MÉDICOS É vedado ao médico: • Art. 52. Desrespeitar a prescrição ou o tratamento de paciente, determinados por outro médico, mesmo quando em função de chefia ou de auditoria, salvo em situação de indiscutível benefício para o paciente, devendo comunicar imediatamente o fato ao médico responsável. • Art. 57. Deixar de denunciar atos que contrariem os postulados éticos à comissão de ética da instituição em que exerce seu trabalho profissional e, se necessário, ao Conselho Regional de Medicina.

28. Hospital Infantil Joana de Gusmão Serviço de Referência Endocrinologia Pediátrica - SC Comissão de avaliação: Paulo César Alves da Silva Marilza Leal Nascimento Genoir Simoni Edson Cechinel Rose Marie Müller Linhares Juliana van de SandeLee