BOC, TVR - inhibitory HCV NS3/4A proteázy

1. Management nežádoucích účinků trojkombinační léčby HCVPetr HusaKlinika infekčních chorob FN Brno a LF MU, MHD 2012. Sympozium Roche, Karlovy Vary, 16. května 2012

2. Váží se kovalentně, ale reverzibilně, na aktivní místo HCV NS3, tím přerušují štěpení polyproteinu a tak inhibují virový replikační proces1 Kombinovaná terapie DAA+PEG-IFN+RBV působí2 Přímo proti replikaci HCV Stimuluje hostitelskou imunitní reakci proti viru BOC, TVR- inhibitory HCV NS3/4A proteázy Surfacereceptors Host cell HCV BOC, TVR inhibují tvorbu proteinů potřebných pro replikaci HCV X X 2 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2.Lopez-Labrador F. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2008:3:157–167. 3. Adapted from Ray SC et al. In: Mandell GL et al. Principles and Practices of Infectious Diseases. 7th ed. Churchill Livingstone Elsevier; 2010:2157–2185.

3. Nežádoucí účinky léčby DAAs

4. TVR – souhrn nežádoucích účinků

5. BOC – souhrn nežádoucích účinků

6. Anémie

7. SPRINT-2: BOC a anémie

8. TVR a anémie (souhrn studií)

9. TVR a časový vývoj anémie (souhrn studií fázi II a III)

10. Management anémie ve studiích s BOC a TVR

11. TVR – vliv anémie a redukce RBV na SVR

12. BOC – vliv anémie, redukce RBV a EPO na SVR

13. Management anémie při léčbě DAAs • Četnost výskytu a hloubka anémie jsou při léčbě BOC/TVR častější než při terapii pouze PEG-IFN/RBV Možnosti ovlivnění: • Redukce dávky ribavirinu • Podání EPO • Podání transfuzí • Dosažení SVR není žádnou léčbou anémie ovlivněno

14. Exantém

15. Exantém při léčbě telaprevirem (TVR) • velmi častý - 50-55% léčených v klinických studiích TVRmělo exantém - výskyt asi o 20 % častější než při léčbě pouze PEG-IFN a RBV • většinou (> 90%) byla vyrážka ekzematózní, mírná, odpovídající na léčbu • charakter exantému odlišný od alergického, podobný vyrážce, která se vyskytuje u léčby PEG-IFN/RBV • dosud se vyskytlojen několik případů těžkých kožních reakcí, po vysazení léčby se zcela upravily 1. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; 2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A; 3. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-04; 4. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf; 5. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206; 6. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17

16. Mírný exantém (Stupeň 1) • Kožní erupce lokalizované a/nebo s omezenou distribucí • Svědění +/- • Přerušení léčby TVR není obvykle nutné Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr

17. TVR – vyrážka – stupeň 1 Hezode C. PHC 2012

18. TVR – vyrážka – stupeň 1 Weiland O. PHC 2012

19. Středně závažný exantém (Stupeň 2) • difuzní erupce do 50 % povrchu těla s/bez povrchového olupování, pruritu nebo postižení sliznic • Přerušení léčby TVR není obvykle nutné • Pokud je přerušení léčby nutné (např. progredující vyrážka), vysadit nejprve TVR • Pokud se vyrážka nezlepší do 7 dnů po vysazení TVR (nebo se zhoršuje) – vysazení RBV • topicky KS, lokálně nebo celkově antihistaminika, nechodit na slunce Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr

21. TVR – vyrážka – Grade 2

22. TVR – vyrážka – stupeň 2 Weiland O. PHC 2012

23. Závažný exantém (Stupeň 3) • generalizovaná kožní erupce postihující buď >50% tělesného povrchu nebo provázená některým z dalších příznaků nebo těžkou alterací celkového stavu • vesikuly nebo buly • povrchové ulcerace sliznic • epidemální detachment • palpovatelná purpura • drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) • erythema multiforme (EM) • acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) • Léčbu TVR ihned zastavit • Pokud se vyrážka nezlepší do 7 dnů po vysazení TVR (nebo se zhoršuje) – vysazení RBV Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr

24. Život ohrožující kožní projevy (Stupeň 4) toxická epidermální nekrolýza Stevens-Johnsonův syndrom generalizované bulózní erupce Okamžité a trvalé ukončení léčby TVR i ostatními podávanými léky Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr

25. Dysgeusia

26. Dysgeusia • Velmi častá při léčbě BOC (37-43 %) • Kovová (hořká) pachuť v ústech • Vede ke zhoršení chuti k jídlu, nevolnosti, podílí se na váhovém úbytku Léčba dysgeusie = obtížná: • Často pít • Často jíst malé dávky potravy • Individuální přístupy dle tolerance

27. Anorektální syndrom

28. Anorektální syndrom po TVR • Objevuje se většinou během prvních 2 týdnů léčby • Hlášen jako anální pruritus, anorektální diskomfort, hemorrhoidy • Týká se asi 25 % léčených • Mechanismus vzniku není jasný Léčba symptomatická: • Lokální anestetika (při pálení) • Steroidní masti (při svědění) • Systémová antihistaminika • Léčba TVR může pokračovat • Výrazné zlepšení nebo úplné vymizení po skončení léčby TVR

29. Interakce s jinými léky

30. Lékové interakce BOC/TVR BOC/TVR jsou inhibitory CYP3A4 BOC je primárně metabolizován aldo-ketoreduktázou a částečně CYP3A4/5, telaprevir jen CYP3A4 Zhruba polovina všech užívaných léků je metabolizována CYP3A4 Seznam lékových interakcí je velmi dlouhý Nutné ověření metabolických cest všech léků podávaných současně s BOC/TVR

31. Léky kontraindikované při léčbě BOC/TVR 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.

32. Děkuji za pozornost! phusa@fnbrno.cz