Universidade de Évora Licenciatura em Biologia e Biologia Humana Ano Lectivo 2011/2012

1. Universidade de Évora Licenciatura em Biologia e Biologia Humana Ano Lectivo 2011/2012 Unidade Curricular: Biologia do Desenvolvimento Formação e Malformação dos Vasos Sanguíneos Docente: Paulo de Oliveira Discentes: Bruna Araújo, 28237 Natália Madeira, 24725 28 de Junho de 2012

2. Formação dos vasos sanguíneos Vasculogénese Angiogénese • Desenvolvimento de novos vasos sanguíneos durante a fase embrionária • Desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes

3. Angiogénese • Responde a estímulos fisiológicos; • Essencial em processos de reparação e remodelação (cicatrização de feridas); • Intervém ativamente na patogénese de certas doenças.

4. Mecanismos • Controlada pelo equilíbrio entre fatores estimuladores (fatores de crescimento e citocinas) e inibidores; • Mecanismos de estimulação/inibição da angiogénese estão sob o controlo de certos genes; • Telangiectasia com doença multi-sistémica da angiogénese

5. Telangiectasias • Malformação vascular (hereditária ou adquirida); • Lesões/dilatações de vasos pré-existentes, capilares sanguíneos; • Podem desenvolver-se em qualquer parte do corpo; • Muitas vezes, não acompanhadas de sintomas; • Podem causar hemorragias; • Ocorrem sob a pele ou na superfície de uma mucosa.

6. Tipos de telangiectasias • Telangiectasias Hereditárias: • Telangiectasia Hemorrágica Hereditária, Ataxia-Telangiectasia, Telangiectasia Nevoide Unilateral, Síndrome de Sturge-Weber, Síndrome de Maffucci, Síndrome de Klippel-Trenaunay, Síndrome de Bloom, Telangiectasia CutisMarmorata, Angioma Spider. • Manifestam-se preferencialmente: Face, Lábios, Cavidade Oral, Nariz, Dedos, Trato gastrointestinal .

7. As telangiectasias surgem devido a mutações. Como é que estas mutações nos ajudam a compreender os processos de desenvolvimento dos vasos sanguíneos?

8. Telangiectasia hemorrágica hereditária, é uma displasia Vascular afetando a via de sinalização TGF -β Mutação ENG – endoglina ALK1 - activin receptor-likekinase Smad – proteína extracelular que faz a transdução de sinal da TGF-β Mutação Mutação

9. Ataxia-Telangiectasia Síndrome de Maffucci Telangiectasia Nevoide Unilateral • Genes • IDH1 • IDH2 • Gene ATM • Gene CMC1 • SM • TNU • AT Mutação Mutação Mutação

10. Os genes envolvidos

11. Mutações num destes genes…

12. Endoglina e ALK1 são os Genes mutantes em THH n.º de Mutações Exões Intrões Domínio extracelular Domínio transmembranar Domínio citoplasmático cromossoma 9q33-34 10,11 Cromossoma 12q11-q14

13. Via de Sinalização TGF-β Via sinalização TGF -β Genes implicados na THH Pertencem Funciona Complexo Heteromérico Tipo 1 (RI) ou de Tipo 2 (RII)

15. Equilíbrio entre TGF -β/ALK1 e TGF -β/ALK5 em células endoteliais ECM - Matriz extracelular

17. Interrupção da angiogénese: formação de tubo anormal em células endoteliais de THH A via TGF -β/ALK1/endoglina induz proliferação, migração e formação de células endoteliais de tubo (futuros vasos sanguíneos). Uma diminuição de TGF -β/ALK1/endoglina em células endoteliais de THH, interfere no processo angiogénico. Como endoglina e ALK1 colaboram na via TGF -β/ALK1/endoglina, levando à formação de vasos, infere-se que níveis de endoglina ou de ALK1 abaixo de um limite crítico impedem a formação adequada durante o processo angiogénico.

18. Mas a sinalização de ALK1 inibe a angiogénese cooperando com a Via NOTCH ALK1 Via NOTCH Angiogénese

19. Agravamento da hipervascularização Mutação ALK1 / NOTCH “Hiperbrotação” (formação vasos) Ativação sinal ALK1 BMP9 Liga-se NOTCH

20. Tipcell – “células ponta” Stalkcell – “células caule”

21. A via NOTCH, um regulador chave do destino de célula, mostrou ser fundamental para mediar o interruptor de TipCell/célula caule VEGF – factor de crescimento vascular endotelial DLL4 – Delta like 4 UNC5 – uncoordenated 5

23. Conclusão Vasos sanguíneos com malformações são vistos em muitas doenças, incluindo a telangiectasia hemorrágica hereditária (THH). Lesões vasculares de THH caracterizam-se por conexões diretas de arteriovenosas sem capilares resistentes. Isso resulta na formação de telangiectasias e de maiores malformações arteriovenosas (SCAV), que podem ser encontradas no pulmão, cérebro e fígado.

24. As estruturas vasculares anormais na THH 1 resultam da inativação de mutações em ENG, que codifica uma endoglina de receptor do TGF-β, considerando que as observadas no tipo de THH 2 são causadas por mutações no ACVRL1, que codifica a ALK1 e agrava a doença por utilizar a via NOTCH. Mutações em SMAD4 são vistas em pacientes com a síndrome combinada de polipose juvenil e THH. Embora se saiba que essas três mutações interrompem a sinalização de BMP/TGF-β, os mecanismos exatos por que eles causam o fenótipo THH permanecem obscuros.

25. FIM

26. Bibliografia A.Fernández-L., F.Sanz-Rodriguez, F. Blanco et al., (2006), Hereditary hemorrhagic telangiectasia, a vascular dysplasia affecting the TGF-beta signaling pathway., Clinical medicine & research, vol. 4, Issue 1, pp.66-78 S. Oh, T. Seki, K. Goss et al., (2000), Activin receptor-like kinase 1 modulates transforming growth factor- ␤ 1 signaling in the regulation of angiogenesis, Journal Gene, vol. 97, Issue 6 O. Nolan-Stevaux, H. Jun Toni, (2009), Beyond VEGF : The NOTCH and ALK1 Signaling Pathways as Tumor Angiogenesis Targets, journal Angiogenesis, p. 30 B. Larrivée, C. Prahst, E. Gordon et al., (2012), ALK1 Signaling Inhibits Angiogenesis by Cooperating with the Notch Pathway, Journal Developmental Cell, vol.22, Issue 3, pp. 489-500 K. Damjanovich, C. Langa, F. Blanco et al., (2011), 5'UTR mutations of ENG cause hereditary hemorrhagic telangiectasia., Journal Orphanet journal of rare diseases, vol.6, Issue 1, p. 85