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Actualités et Recommandations IDSA 2008/2009 ECIL 2010 ESCMID 2011

Infections fongiques invasives en 2011 Jeudi 19 Mai 2011 . Actualités et Recommandations IDSA 2008/2009 ECIL 2010 ESCMID 2011. Dr S. Alfandari Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille

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  1. Infections fongiques invasives en 2011Jeudi 19 Mai 2011 Actualités et Recommandations IDSA 2008/2009 ECIL 2010 ESCMID 2011 Dr S. Alfandari Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille www.infectio-lille.com

  2. Menu • Panorama des IFI • Populations • Pathogènes • Candida • Aspergillus • Autres • Pronostic • Traitements • Molécules • Recommandations • Immunodéprimé • Réa

  3. Infections fongiques invasives:populations concernées • Hemopathies malignes • Greffe medullaire • Transplantation d’organe solide (poumons,cœur, foie) • VIH • Réanimation

  4. Facteurs de risque d’aspergillose • Neutropénie profonde et prolongée • Corticothérapie • CMV • Environnement • Allogreffe de CSH / maladie du greffon • Types de greffe : conditionnement • Allogreffe conventionnelle • Allogreffe à conditionnement réduit • Sources cellulaires • Moelle osseuse • Cellules souches périphériques • Sang placentaire • Transplantés d’organes solides

  5. Facteurs de risque de candidoses invasives • KT veineux central +/- alimentation parentérale • Antibiothérapie à large spectre • Mucite • Longue durée de la neutropénie • En hématologie • Colonisation à Candida sp. (> 10 colonies et > 2sites) • Patients allogreffés • Bactériémie, infection à CMV, technique de greffe, utilisation d’antiviraux à large spectre • Transplantation hépatique • Technique chirurgicale (cholédoco-jéjunostomie), ré-intervention, infection à CMV • Patients VIH • Taux de CD4

  6. FdR candidoses invasives en réanimation FdR OR Colonisation 3 à 41 Ventilation mécanique >10j 28,2 Matériel étranger 5,4 à 26,4 Antibiothérapie à large spectre 1,7 à 25 IRA et Hémodialyse 2 à 22 Transfert d’un autre hôpital 21 Chirurgie 2,7 à 18 Diarrhée 10,2 Infection nosocomiale bactérienne 9,4 Neutropénie < 100 9,1 Sepsis sévère 7,7 Alimentation parentérale 2,5 à 3,9 Diabète 2,4 à 2,8 APACHE 2 (par point) 1,03 Corticoides 3,2 Durée de séjour en réanimation Lam SW et al. CCM09

  7. Pathogènes • Aspergillus • Candida • Autre moisissures • Mais aussi • Cryptocoque • Pneumocystis • Mycoses endémiques

  8. Evolution des IFI Chamilos et al, Haematologica 2006

  9. 1988 - 2004 Hémato - CHU Dijon 2592 épisodes d’aplasies (1766 pts) - 301 infections fongiques systémiques (17% des pts) - 33 pneumocystoses Allo BMT AutoBMT Chimio 37 4 (11%) 9 (25%) 2 (5%) 808 9 (1%) 15 (2%) 9 (1%) 1758 155 (9%) 109 (6%) 21 (1%) Aspergilloses Candidémies Pneumocystose Diaposive: D Caillot

  10. Fusarium sp Zygomycètes Scedosporium sp Moisissures (hors Aspergillus) après alloBMT 1985-1999 API Marr CID 02;34:909-17 Lille: Zygomycoses 2 en 2005 1 en 2009 1 en 2011 Fusarium 1 en 2001

  11. IFI aux MdS, CHRU Lille

  12. IFI après transplantation d’organes à 6 et 12 mois © 2010 by the Infectious Diseases Society of America Pappas et al. CID 2010

  13. IFI, n (%), par type d’organe transplanté © 2010 by the Infectious Diseases Society of America Pappas et al. CID 2010

  14. 1186 patients Pathologies associées aux infections à moisissures Réa sans hémopathie maligne Perkhofer IJAA 2010

  15. Sepsis fongique USA 1979-2001 Augmentation, mais 10 x moins de fungi que de bactéries Martin GS et al. NEJM 2004

  16. Observatoire des levures: 1024 fongémies Réa: 26% Lortholary O, Dromer F, Bretagne S. 2005

  17. Candidémies au CHU de Lille • 1993-2003: 430 candidémies (~0,04% des admissions) • 0,1% des hémocultures (vs 11% pour les bactériémies) • Origine: • Réanimation (36%) • Chirurgie (20%) • Oncologie (13%) • HGE (6%) • Hématologie (6%) soit 26 = 2 à 3 / an • Pédiatrie (5%) • Espèces • Ensemble CHRU Onco-hémato • C. albicans: 61% 32% • C. glabrata: 15% 16% • C. tropicalis: 9% 24% • C. krusei <4% 12% Sendid et al. BMC ID 2006

  18. Candidémies en réanimation

  19. Amarcand: candidoses péritonéales Montravers et al. CMI sous presse

  20. Les aspergilloses signalées en bref France entière, du 01/08/01 au 31/12/02 transmis par les DDASS au 31/05/03 Établissements 38 Signalements 58 cas groupés 34 (59%) cas sporadiques 24 (41%) investigations 45 (78%) actions correctrices 27 (47%) Patients infectés 72 décédés 38 (53%) unité tempset lieu =15 épisodes Diapo B Coignard, InVS

  21. Aspergilloses nosocomiales signalées,par mois, France, 2001-2002 (N=72) Cas groupés : 2 à 7 cas par établissement Diapo B Coignard, InVS

  22. Caractéristiques des signalements d’aspergillose, France, 2001-2002 (N=58) Origine nosocomiale ? caractère nosocomial certain 40 (69%) citation des critèresEORTC 12 (21%) Répartition par site aspergilloses invasives 48 (83%) aspergilloses cutanées 6 (10%) infections du site opératoire 4 (7%) Terrain & environnement notion d’immunodépression 33 (57%) hémopathie ou cancer 17 (29%) transplantation d’organe solide 8 (14%) notion de travaux documentée 40 (59%) travaux à proximité 27 (40%) Diapo B Coignard, InVS

  23. Aspergillose et réanimation • Revue générale • Distinguer colonisation/infection • Peu d’autopsies pouvant redresser des diagnostics • Peu de signes radiologiques évocateurs • Pas de validation des test antigène habituels Meersseman et al. CID 2007

  24. Chest radiograph for a patient with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) who was receiving steroids and who was admitted to the intensive care unit because of an exacerbation of COPD with respiratory failure. Meersseman et al. CID 2007

  25. Aspergillose et réanimation • Incidence : ~ 5,8% • Mortalité : 80% • > mortalité prédite parCHE II: 48% • 0,3% des chocs septiques Meersseman et al. CID 2007

  26. Facteurs de risque Meersseman et al. CID 2007

  27. Formes cliniques • Aspergillose invasive aigue (pulmonaire, disséminée, sinusienne) • Neutropénique, transplanté • Fièvre, douleurs thx, toux, hémoptysie, dyspnée • Aspergillose chronique invasive • Corticothérapie, BPCO • Progression lente, toux, hémoptysie, fébricule • Aspergillome • Developpement dans cavité pré-existente, hémoptysie • Trachéobronchite • Transplantation pulmonaire • Dyspnée, toux, wheezing, expectorations • Localisations rares: valves, peau, …. • Mais aussi: • ABPA • Colonisation isolée

  28. Aspergilloses • Signe du « halo » • Précoce J0-J5 • Fugace Adapté de D Caillot

  29. Aspergilloses • Signe du « croissant » • Sortie de neutropénie • Précoce J10-J20 Adapté de D Caillot

  30. Multiples causes de nodules Tuberculose S. aureus Aspergillose Fusariose Adapté de D Caillot

  31. Zygomycoses

  32. Pronostic des IFI

  33. Gravité des IFI: • Forte létalité des aspergilloses: Lin CID 2001 • Revue de 50 études 941 patients • Mortalité globale = 58% • Mais publi entre 1995 et 1999 • Séries depuis nouveaux antifongiques • Etudes randomisées • Vori: Herbrecht NEJM 2002: 29% • Amb-L: Cornely CID 2007: 28% • Séries de patients • Caillot JCO 2001: 19%

  34. Mortalité à 3 mois de l’aspergillose: Toutes population ID (n=289) Hématologie (n= 172) P=0.0001 P=0.01 P=0.06 Ampho B (1956) Itraco (92) AmB-L(97) Candines Triazoles (> 2000) Nivoix CID 2008;47:1176–1184 Données D Caillot

  35. Survie et rechute des IFI Even, et al. Haematologica 2011

  36. Non retrait du KT Dose de Fluco inadéquate Retard > 48 heures

  37. Retard au traitement antifongique et mortalité des candidémies Mortalité: analyse multivariée 70% des patients n’avaient pas reçu de ttt antifongique au moment de l’hémoculture positive Garey K et al. CID 2006

  38. Diagnostic

  39. Critères diagnostiques • 1 critère d’hote + • 1 critère « clinique » + • 1 critère mycologique • + (prouvé/probable) ou – (possible) De Pauw CID 2008

  40. Populations à risque: immunodéprimés • Critères d’hôtes EORTC/MSG 2008 • Neutropénie < 500/mm3 pendant + de 10j • Allogreffes de CSH • Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem • Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans les 90 j avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath) • Déficit immunitaire constitutionnel De Pauw CID 2008

  41. Critère clinique • Infection pulmonaire = 1 des 3 signes suivants au scanner: • Lésion dense, bien limitée, avec ou sans halo • Croissant gazeux • Cavité • Trachéobronchite = 1 des signes suivants vu en fibro bronchique • Ulcération, nodule, pseudomembrane, plaque, ou escare • Sinusite: = Imagerie de sinusite plus 1 des 3 signes suivants • Douleur aigue localisée • Ulcère nasal avec zone de nécrose • Extension osseuse, y compris orbitaire • Infection du SNC = 1 des 2 signes suivants • Lésions focales à l’imagerie • Prise de contraste méningé en scan ou IRM • Candidose disséminée (dont hépato-splénique) • 1 de ces 2 signes survenant dans les suites d’une candidémie dans les 15j • Microabcès hépato +/- spléniques, • Exsudats rétiniens De Pauw CID 2008

  42. Critère mycologique • Prouvé • Histologie • Culture site stérile (hors LBA, sinus, urines) • Probable • Examen direct ou culture • Moisissures dans: crachats, LBA, brosse, aspiration sinusienne • Tests indirects (détection d’antigènes) • Aspergillus • Ag galactomannane dans serum, plasma, LBA, LCR • Autres mycoses invasives (hors zygomycoses et cryptocoque) : • Béta D glucane sérique • Pas de place en routine pour • Ac/Ag candida [par contre inclus dans recos ESCMID2011] • PCR De Pauw CID 2008

  43. Traitement

  44. Antifongiques disponibles ou en développement aminocandine isavuconazole ravuconazole anidulafungine posaconazole micafungine caspofungine voriconazole nyotran ambisome amphotec abelcet itraconazole fluconazole ketoconazole terbinafine miconazole griseofuline 5-flucytosine Amphotéricine b nystatine 1950 1960 1970 1980 1990 2000

  45. Spectre antifongiqueModifications à prévoir: baisse des breakpoints EUCAST Modifications à prévoir: baisse des breakpoints EUCAST pour azolés/candines

  46. Résistance aux azolés Snelders PLoS Med 2008;5:e219. Howard EID 2009;15:1068-76. Pays Bas • Itra-R apparue en 1999 • de 1,7 à 6%/an Royaume uni • 519 isolats • 5% itra-R en • 65% vori-R • 74% posa-R

  47. Recommandations de traitement • USA • Aspergillus • Walsh CID 2008 • Candida • Pappas CID 2009 • Europe: • ECIL: leucémies • Maertens BMT 2010 • ESCMID: candida • Présenté ECCMID 2011

  48. Traitement probabiliste • Fièvre d’origine inconnue au cours des neutropénies • L’examen clinique n’oriente pas • L’imagerie est normale • Les prélèvements ne poussent pas • Molécules recommandées • Ambisome (A1 IDSA, A1 ECIL/ESCMID) • Caspofungine (A1 IDSA, A1 ECIL/ESCMID) • Voriconazole (A1 IDSA, B1 ECIL/ESCMID) • Itraconazole (A1 IDSA, B1 ECIL) • Autres AmB (A1 IDSA, B/D1 ECIL) Walsh CID 2008 Maertens BMT 2010 ECCMID 2011

  49. Traitement préemptif et documenté • Préemptif • Imagerie évocatrice mais pas de documentation mycologique • Aspergilloses « possibles » • Documenté • Imagerie évocatrice et documentation mycologique • Aspergilloses « probables »: Ag • Aspergilloses « prouvées »: histologie

  50. Traitement de l’aspergillose invasive • Survie à la 12e semaine • Voriconazole vs ampho B: 71 vs 58% • Ambisome 3 vs 10mg/kg: 72 vs 59% • Ambi+Cas vs ambi 10: 100 vs 80% • Succès à la 12e semaine • Voriconazole vs ampho B: 53 vs 32% • Ambisome 3 vs 10mg/kg: 50 vs 46% • Ambi+Cas vs ambi 10: 67 vs 27% Herbrecht NEJM 2002. Cornely CID 2007 Caillot Cancer 2007

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