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Déficits immunitaires primitifs

Déficits immunitaires primitifs. Pauline SOULAS-SPRAUEL CNRS UPR 9021 (Hôpital Civil / IBMC) « Tolérance B lymphocytaire et autoimmunité » Service d’Immunologie clinique Hôpitaux Universitaires de Strasbourg soulaspa@unistra.fr. Plan du cours. I. Définition.

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Déficits immunitaires primitifs

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  1. Déficits immunitaires primitifs • Pauline SOULAS-SPRAUEL • CNRS UPR 9021 (Hôpital Civil / IBMC) • « Tolérance B lymphocytaire et autoimmunité » • Service d’Immunologie clinique • Hôpitaux Universitaires de Strasbourg • soulaspa@unistra.fr

  2. Plan du cours I. Définition V. Autres anomalies de l’immunité innée IV. Anomalies des cellules phagocytaires II. Anomalies des lymphocytes (LT, LB et NK) VI. Conclusion III. Anomalies du complément

  3. Plan du cours • Définition • II. DIP avec anomalies des lymphocytes • A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK • B. Autres DIP avec anomalies spécifiques des LT • C. DIP avec anomalies spécifiques des LB • III. DIP avec anomalies du complément • IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires • V. Autres DIP avec déficits de l’immunité innée • VI. Conclusion

  4. Anomalies dans le développement, la maturation et la fonction des différents éléments du système immunitaire diagnostiqués après plusieurs épisodes d'infections (quand elles ne sont pas graves)‏ le type d'infection est variable selon le type de déficit parfois association avec cancers ou maladies autoimmunes I. Définition

  5. I. Définition : fréquence Fréquence des DIP : quelques exemples : • SCIDs(Severe combined Immunodeficiencies) - DICS (Déficits immunitaires combinés sévères) : 1/75000 à 1/100000 naissances • Agammaglobulinémies : 1/50000 • Déficits immunitaires communs variables (DICV) : 1/10000 à 1/50000 • Déficit sélectif en IgA : 1/500

  6. I. Définition

  7. Développement lymphocytaire Présentation antigénique Réparation des cassures de l'ADN Commutation de classe des Ig Migration cellulaire Voie des TLRs Rem : certaines affections incluent des anomalies de pls de ces voies I. Définition Plusieurs classifications possibles :Classification des DIP selon les mécanismes impliqués : • Destruction des pathogènes intracellulaires • Destruction des pathogènes par la voie oxydative • Voie cytotoxique • Apoptose • Complément…

  8. Si anomalie génétique sur une voie de signalisation unique : à priori pathologie sévère Si anomalie génétique sur une voie redondante : phénotype moins sévère sévérité va également dépendre du type de mutation : atteinte d'un domaine important de la protéine ou non ? I. Définition Degré de sévérité du déficit

  9. I. Définition Le type d'infectionpeutorientersur le type de DIP Système/cellules atteints LB, anticorps Cellules phagocytaires Complément LT CD4+ LT CD8+ NK Germes bactéries pyogènes (otites, sinusites) encapsulées (S. aureus, S. pneumoniae, H. Influenzae) Id Id + N. meningitidis... infections opportunistes (cf VIH) virus herpes virus

  10. II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK Les Déficits Immunitaires Combinés Sévères Absence ou réduction très sévère du nombre de LT, accompagnée ou non d’une réduction en LB, ou NK, ou les 2. Bébés « bulle »

  11. 1 II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 1. DICS T- B+ NK+ : anomalies spécifiques des LT T-B+NK+ 1 T-B+NK- T-B-NK+ T-B-NK- gène IL7Rα : développement T gène CD3 : défaut de transduction de signal nécessaire au développement T

  12. II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées 2 2. DICS T- B+ NK- : anomalies communes aux LT et NK T-B+NK+ T-B+NK- 2 T-B-NK+ T-B-NK- de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 gène γc : chaîne commune à pls récepteurs de cytokines nécessaires au développement T et NK gène JAK3 : signalisation récepteurs de cytokines gène CD45 : protéine Tyr Phosphatase membranaire, inhibe JAK

  13. Le déficit en chaîne gc des récepteurs de cytokines entraîne un déficit immunitaire très sévère (cas n°2) CD45 Régulation d’autres kinases T-B+NK- 2 T-B-NK+ T-B-NK- Leonard WJ, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

  14. Déficience en gc : essais de traitement par thérapie génique • Thérapie possible : greffe de cellules souches hématopoïétiques d'un donneur compatible (parent, fratrie)‏ • Pb : manque de donneurs compatibles • Alternative : thérapie génique J Clin Invest, 2007, 117, 2083 Nature Rev Immunol, 2002, 2, 165

  15. Déficience en gc : essais de traitement par TG Nature Rev Immunol, 2002, 2, 165 CD34+ haematopoietic progenitor cell

  16. Déficience en gc : essais de traitement par TG Science, 2003, 302, 415 J Clin Invest, 2007, 117, 1456

  17. Déficience en gc : essais de traitement par thérapie génique • Résultats préliminaires très encourageants : 9/10 patients développent des fonctions T normales • Pb : 3 patients ont développé après pls années une leucémie T • Causé par l'intégration du rétrovirus dans un locus contenant l'oncogène LMO2 • L'expression de LMO2 dans les cellules T matures conduit alors à une prolifération incontrolée des LT

  18. II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées 3 3 3. DICS T- B- NK+ : anomalies communes aux LT et LB T-B+NK+ T-B+NK- T-B-NK+ 3 T-B-NK- de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 gène Rag1/Rag2 et artemis : gènes de la recombinaison VDJ

  19. L’exemple des mutations dans les gènes artemis ou Rag1/Rag2 Rappel sur la recombinaison VDJ De Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

  20. Exemple du déficit en Artemis : SCID T-B-NK+ • Artemis est une protéine impliquée dans la recombinaison VDJ • Artemis est une protéine également impliquée dans la réparation des cassures de l'ADN • Exemple d'une famille présentant des mutations du gène artemis • maladie génétique récessive • associée à une radiosensibilité des cellules Nicolas N, J Exp Med, 1998, 188, 627

  21. Déficit SCID en Artemis : un bon exemple de l'information apportée par les mutations Le Deist F, Immunol Rev, 2004, 200, 142

  22. Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris Rooney S, Mol Cell, 2002, 10, 1379

  23. Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris Rooney S, Mol Cell, 2002, 10, 1379

  24. Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes • Des mutations hypomorphes d'Artemis aboutissent à une perte partielle de fonction de la protéine : troncation de la partie C-terminale de la protéine : phénotype = lymphopénie et non SCID

  25. Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes • Faible taux de VDJ autorise quelques lymphocytes à se développer : ces lymphocytes ont un répertoire polyclonal • Chez ces patients est souvent associé un développement de leucémie B ; dû au défaut de réparation des cassures de l'ADN Moshous D, J Clin Invest, 2003, 111, 381

  26. II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées 4 4. DICS T- B- NK- : anomalies communes aux LT et LB et NK T-B+NK+ T-B+NK- de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 T-B-NK+ gène ADA (adénosine déaminase) : synthèse d'ADN, survie cellulaire T-B-NK- 4

  27. Essai de TG dans la maladie ALD : ALD : adrénoleucodystrophie liée à l’X : mutation du gène ada Science, 2009, 326, 805

  28. Essai de TG dans la maladie ALD : • TG efficace • Pas d’effet secondaire leucémogène à 4 ans • Nouvelle voie de thérapie qui pourrait remplacer la thérapie substitutive (PEG-ADA) ? NEJM, 2009, 360, 447

  29. II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT 1. Autres anomalies de développement des LT : Syndrome de Di George : gène TBX1 Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 = classés dans les DICS, pas toujours spécifiques aux LT (cf précédemment)

  30. II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT 2. Anomalies d’activation des LT : + déficit CD40-CD40L (cf hyper IgM3) Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

  31. II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT 3. Anomalies de fonction des LT : Maladie : XLP : syndrome lymphoprolifératif lié à l'X Mutation du gène SH2D1A = SAP LTeff

  32. II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT 4. Anomalies de régulation des LT : Maladie : APECED : autoimmune polyendocrinopathy-ectodermal-dystrophy-syndrome Mutation du gène AIRE

  33. Souris AIRE KO Infiltrats lymphocytaires que les souris AIRE KO développent dans certains organes Aire KO mice WT mice Science, 2002, 298, 1395

  34. Rôle du gène AIRE Les auteurs ont purifié les ARN des cellules MECs de souris AIRE KO et WT, ont préparé les ADNc, puis les ont hybridé à 12000 gènes murins présents sur une puce à ADN. L’absence de AIRE résulte en une diminution voire une abolition de l’expression d’un nombre important de gènes dans les cellules MECs AIRE contrôle l’autoimmunité par une régulation de l’expression ectopique d’antigènes périphériques dans les MECs de la médulla thymique.

  35. II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT 4. Anomalies de régulation des LT : Maladie : IPEX : immunodysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy, X-linked syndrome Maladie endocrinienne et autoimmune Déficit en cellules T régulatrices Mutation du gène FoxP3 ALPS : autoimmune lymphoproliferative syndrome Mutation de plusieurs gènes de l’apoptose Prolifération des LT et LB : nombre ecessif de LT DN CD4-/CD8-

  36. II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 Les déficits en LB vont se traduire par une diminution ou absence d’au moins une des classes d’Ig = hypo- ou a-gammaglobulinémie 1. Anomalies de maturation des LB dans la moelle : = DICS, non spécifiques des LB (cf précédemment) + Artemis… Hypo ou agammaglobulinémies Kurosaki T., Curr Opin Immunol, 2002, 14, 341

  37. II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : AID 2. Anomalies de fonction des LB matures : Rappel sur la diversification du répertoire B de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

  38. II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : Rappel sur les mécanismes de maturation des anticorps CSR : class switch recombination : commutation de classe des Ig SHM : somatic hypermutation ; mutation hypersomatique de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

  39. II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : • Syndromes d’Hyper-IgM (hIgM) Hyper-IgM1 : Déficit CD40Lexprimé sur les LT Hyper-IgM2 : Déficit AID (activation induced deaminase) ou UNG (uracyl N glycosylase)‏ Enzymes exprimés dans les LB Défaut du processus de switch Hyper-IgM3 : Déficit CD40 exprimé sur les LB Hyper-IgM4 Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

  40. II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : • Syndromes d’Hyper-IgM (hIgM) • Comprend : • des anomalies de signaling par le CD40 impliquant les LT • des anomalies intrinsèques aux LB, dûes à des déficits de commutation isotypique des Ig • Le pronostic de ces dernières est meilleur ; le traitement par des Ig est en général efficace

  41. Déficit en AID défaut de switch et d'hypermutation somatique défaut de switch Notarangelo LD, J Allerg Clin Immunol, 2006, 117, 855 activité enzymatique anormale activité enzymatique normale

  42. II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : b. XL-EDA-ID : Déficit en NEMO Déficit en Ikkg (NEMO) : voir partie V.1 Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 Notarangelo LD, J Allerg Clin Immunol, 2006, 117, 855

  43. II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : c. DICV DICV : déficit immunitaire communs variables • Les DICV sont caractérisés par un déficit en anticorps IgG et IgA • Sont diagnostiqués plus tard dans la vie au décours d'infections répétées type otites, sinusites... • Nombre LB souvent normal • Défaut de différenciation en cellules plasmocytaires • Taux d'IgM svt normal Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

  44. 2. Anomalies de fonction des LB matures : c. DICV

  45. II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : d. Déficit sélectif en IgA Causes génétiques mal connues : locus de susceptibilité détecté dans le CMH, appelé IGAD1 Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

  46. II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : CONCLUSION :

  47. III. DIP avec anomalies du complément : Rappel sur le système du complément

  48. III. DIP avec anomalies du complément :

  49. IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 1. Anomalies de production/différenciation des phagocytes : a. Neutropénies congénitales sévères : gène ELA2 (elastase 2) : protéine de défense anti-bactérienne produite par les PNN + autres gènes b. Neutropénies cycliques : gène ELA2 (elastase 2)

  50. IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 2. Anomalies de migration des phagocytes : Déficit en GDP-fucose, synthèse de sialyl Lewis x (LAD2) Déficit en sous unité CD18 d’intégrine b2 (LAD1)

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