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Déficits immunitaires de l’enfant

Déficits immunitaires de l’enfant. DCEM 2010 Référence déficits immunitaires : optimiser leur approche Revue du praticien 15 octobre 2007. DEFICITS IMMUNITAIRES. Plus de 130 déficits connus, mais maladies rares Fréquence : 1/5000 naissances

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Déficits immunitaires de l’enfant

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  1. Déficits immunitaires de l’enfant DCEM 2010 Référence déficits immunitaires : optimiser leur approche Revue du praticien 15 octobre 2007

  2. DEFICITS IMMUNITAIRES • Plus de 130 déficits connus, mais maladies rares • Fréquence : 1/5000 naissances • Provoquent infections, auto-immunité, allergie et cancers • Découverte des gènes impliqués : meilleure compréhension du Système Immunitaire

  3. Immunité • Immunité innée : • Cellules NK • Cellules phagocytaires (avec récepteurs toll-like (TLR) qui reconnaissent des motifs microbiens) • Complément • Cytokines pro-inflammatoires • Immunité acquise: - facteurs cellulaires : lymphocytes T: Ag présenté en association avec CMH - Facteurs humoraux : lymphocytes B produisant les Ac

  4. Origine des cellules du système immunitaire

  5. Fonctions des lymphocytes T

  6. Développement des lymphocytes B

  7. Quand évoquer le diagnostic de déficit immunitaire ? • Infections = mode de révélation habituel, mais expression clinique très variable • Répétition et précocité des infections Infection à germe opportuniste (CMV, pneumocystis..) • Syndrome d’activation macrophagique, déficits sydromiques • Schématiquement : • Infections bactériennes à germes encapsulés : pneumocoque, haemophilus, pseudomonas dans les déficits humoraux et déficits en protéines du complément • Infections parasitaires (pneumocystis), fongiques et virales ou à mycobactéries dans les déficits de l’immunité cellulaire

  8. L'interrogatoire de la famille et du carnet de santé • généalogie familiale • cancers, • histoire familiale de décès dans la petite enfance • parents apparentés • Vaccinations: réactions éventuelles au BCG (vaccin vivant...)

  9. Comment explorer un déficit immunitaire ? • Examens simples orientant le diagnostic • Numération formule sanguine : chiffre de lymphocytes, de polynucléaires, de plaquettes. Attention à l’hyperlymphocytose physiologique du jeune enfant ! • Dosage de Immunoglobulines : âge de l’enfant ! • Phénotypage des lymphocytes circulants

  10. Comment explorer un déficit immunitaire ? • Examens plus spécifiques : • Sous classes d’Ig • Etude fonctionnelle des lymphocytes T: tests de prolifération avec mitogènes • Etude fonctionnelle des polynucléaires • Myélogramme (ex : neutropénie) • Etude du complément

  11. Radiographie duthorax (voit on l’ombre du thymus existe-t-il une pneumopathie interstitielle ?…). Rx Thoracique : pneumopathie interstitielle ? Ombre thymique?

  12. Quand suspecter une anomalie des LB ?

  13. Maladie de Bruton • Cas cliniques: Enzo, né en 11/04 Pas d’antécédents familiaux (2 frères de la mère en bonne santé) Peu de problèmes infectieux : • 11/06 : anite + angine streptococcique • 01/08 : otite G • 03/08 : pneumopathie lobaire Dte

  14. Diagnostic et Tt • Dosage des Immunoglobulines montrant IgG < 0,5 g/l • Profil lymphocytaire : pas de lymphocytes B, mais lymphocytes T normaux • Explorations complémentaires : mutation de Btk chez l’enfant et sa mère • Début de Tt immédiat par Ig IV puis Ig sous cutanées

  15. Brice né le 07 août 98 Hospitalisation à 23 mois pour fièvre et neutropénie Interrogatoire - 2iéme enfant d’un couple non consanguin d’origine française - 1 sœur aînée de 8 ans qui va bien -1 oncle maternel décédé à l ’age de 11 ans d’infection sévère

  16. Antécédents personnels - Vaccins à jour - Hospitalisé à 3 reprises :  à 16 mois : méningite présumée virale à 19 mois : fièvre à 40°C et grand Sd inflammatoire (CRP = 220 mg/l) non documentée  à 20 mois : nouvelle méningite présumée virale - Nombreux épisodes d ’infections rhinopharyngées justifiant d ’une antibiothérapie.

  17. Ludovic né le 28 mars 92 Hospitalisation à l ’age de 4 ans 1/2 pour pneumopathie récidivante et suspicion de déficit immunitaire Interrogatoire - 2iéme enfant d’un couple non consanguin d’origine française - 1 sœur aînée de 9 ans qui va bien - 1 oncle maternel décédé à 3 ans d ’une méningite

  18. Antécédents personnels - Vaccins à jour (Tétracoq, ROR, BCG) - Hospitalisé à 2 reprises :  à 12 mois : diarrhée aiguë à Rotavirus à 38 mois : pneumopathie non documentée= Sd inflammatoire : CRP = 260 mg/l = Leuconeutropénie : GB : 3800/mm3(1% de PNN) - Nombreux épisodes d ’infections rhinopharyngées justifiant d ’une antibiothérapie

  19. Cliniquement - Courbe staturo-pondérale normale - Fièvre et symptomatologie pulmonaire avec ronchus et râles bilatéraux - Diarrhée aiguë fébrile Biologie - Grand Sd inflammatoire - Neutropénie isolée : 360 /mm3 (Ludovic) - 38/mm3 (Brice) Bactério - Pseudomonas aeruginosa (selles + gorge) Brice - pas de documentation bactério (sous ATB)

  20. Bilan immunologique : BriceLudovic IgA < 0,06 <0,06 IgG < 0,33 0,09 IgM 0,05 1,26 totaux (/mm3) 4070 6307 B CD19+ (%) <1 <1 Test de stimulation  n° n° Ac vaccinaux absents absents

  21. Agammaglobulinémie liée à l’X • Otites chroniques, infections bactériennes récidivantes (pulmonaires) : âge moyen de diagnostic 30 à 40 mois (pour 10% diagnostic après 5 ans) • Parfois + précoce, cellulite,abcès, septicémie, neutropénie (défaut de maturation des PNN en situation de stress) • Pas de gg cervicaux • Déficit de développement des cellules B, mais chez quelques patients, Ig G , Ig M ou IgA résiduelles • Réponse vaccinale nulle.

  22. Agammaglobulinémie liée à l’X • Diminution des cellules B circulantes : cellules CD19 + <0,1% • Moelle osseuse : présence de cellules précurseurs B, mais pas de cellules pré-B ,ni de cellules B matures • Infections : H. influenzae, S. pneumoniae, mycoplasmes, giardiase, infections chroniques à enterovirus • Meilleur pronostic actuel avec Ig IV/SC

  23. Immunité Humorale : Bilan • Dosage pondéral des Ig sériques (normes) • Allohémagglutinines de groupe • Ac vaccinaux • Sous-classes Ig • Déficit cellulaire associé

  24. Déficits Humoraux : traitement • TT Substitutif par perfusions d ’Ig/Ig sous cutanées, avec maintien de taux élevé 6-8g/l • Antibiothérapie précoce et prolongée • Antibiothérapie alternée au long cours • Kinésithérapie respiratoire • Bactrim si déficit T associé • Drainage chirurgical d ’un foyer infectieux (sinus)

  25. Quand suspecter une anomalie des LT • (immunité adaptative) • précoces • Germes intracellulaires • Virus ++

  26. Déficits immunitaires T • Anomalies de nombre ou de fonction des Cellules T • Infections répétées avec retard staturopondéral • Autoimmunité : hémato, colites, hépatites • Déficit HLA II, Déficit cytokines, Déficit CD3, Déficit ligand CD40 (hyper IgM)...

  27. Déficit T : traitement • Traitement préventif et curatif des infections bactériennes, virales et fongiques • Nutrition • Transplantation de cellules souches hématopïétiques avant complications

  28. Cas clinique : Hugo né le 25/09/96 • Pneumonie février 1998 • Pneumopathie traînante mars 1998 • Epiglottite avec 1 hémoculture positive à Haemophilus juillet 1998 • Bilan immunitaire Ig G nles, IgM élevées, diminution des lymphocytes T • IgG: 6.44 g/l, IgA: 0.90 g/l, IgM: 3.33 g/l déficit en IgG2 et IgG4 • Vaccinations non faites (1 seule injection DT polio)

  29. Evolution • Vaccins non faits malgré prescription pour étude réponse vaccinale • Persistance d’infections ORL et pulmonaires pendant l’hiver : Tt ATB, kinésithérapie • Scanner thoracique en 2000 : atélectasies du lobe moyen et du LIG, pas de DDB • Décision de débuter un Tt par Ig IV, car hyper IgM et déficit en sous classes IgG2 et IgG4 • Début du Tt par Bactrim car aggravation de la lymphopénie T

  30. Bilan immunologique • Hyper IgM, avec déficit en sous classes d’IgG, absence de réponse Ac à Haemophilus et pneumocoques malgré infections répétées • Altération des fonctions T correspond habituellement à un déficit en CD40 ligand • Pas d’anomalie moléculaire décelée chez Hugo • Mucovisidose et dyskinésie ciliaire éliminées

  31. Différents bilans:

  32. Bilans étiologiques (C. Malcus): Etude CD40L et expression des molécules HLA normale en 2000 Pas de déficit en ADA ni en PNP Présence de CD4/CD45RA+ et CD31 + à 6% témoins d’une thymopoïèse insuffisante Absence d’anomalie de répartition des familles Vβ sur CD4 et CD8 Répertoire T normal

  33. Evolution ultérieure: Poursuite des Ig IV et du Bactrim Survenue d’une dilatation des bronches : suivi en pneumo avec kiné respiratoire, antibiothérapie alternée -Juin 04: apparition d’une diarrhée: cryptosporidiose. -Février 05: polyadénopathie périphérique et abdominale: biopsie ADP: ADP réactionnelle Hypotrophie sévère -Novembre 05: hospitalisé en réanimation pour deshydratation aigue et intoxication à l’eau (HypoNa 117, HypoK 2.3, perte de 14% du poids du corps) sur récidive de la cryptosporidiose. Dénutrition. Echographie abdominale: pneumatose du grèle, aspect de cholangite sclérosante et persistance des ADP abdominales.

  34. Fin 2005: Cliniquement: dénutri, HMG à 6 cm, ballonnement abdo, en AP complète pour cryptosporidiose sévère Biopsie hépatique: fibrose portale, pas de cirrhose, pas de cholangite sclérosante. PCR EBV en augmentation: 16 750 copies Colonisation digestive à ADV de type 2 PCR CMV positive dans le sang mais non quantifiable (< 500) Allogreffe ? Conditionnement atténué ?

  35. Greffe de cellules souches hématopoiétiques • Cordon 4/6ème identique, riche en l’absence de donneur familial • Conditionnement « réduit » : Fludarabine, SAL, Melphalan • Prévention infectieuse « musclée » : flux laminaire, Bactrim, IgG IV hebdomadaires, Cidofovir (adénovirus et cytomégalovirus, anti-CD20 pour éviter réactivation de l’EBV et alinia+azithromycine (cryptosporidiose)

  36. Evolution post greffe • Reconstitution hématologique à J30 avec chimérisme complet (100% donneur) • Seule complication : réactivation du CMV traitée par antiviraux • Arrêt de la majorité des Tt préventifs à 6 mois post greffe du fait de la bonne reconstitution immunitaire; Reprise des vaccinations • Très bon état général à 3 ans post greffe. Scolarisation normale

  37. Déficits des PN ? Ex Neutropénies

  38. Neutropénies constitutionnelles • Maladies hétérogènes, rares • Blocage de la myélopoïèse • Mutations de gènes ELA2, HAX1, WAS,… • Amélioration du pronostic depuis l’utilisation des facteurs de croissance (G-CSF) • Beaucoup plus rares que les neutropénies auto-immunes de la petite enfance!

  39. Déficits des PN/ macrophages ? Déficits de la bactéricidie

  40. Granulomatose septique chronique (CGD) • Incidence: 1/ 200 000 • Infections graves et récidivantes. • Anomalies du système de la NADPH oxydase (phagocytose). • Amélioration considérable du pronostic: • Prise en charge plus précoce, plus agressive • prophylaxie au long cours

  41. Manifestations cliniques: • Fonction de la localisation des granulomes. • Infections récidivantes ++ • Apparition précoce: 70% avant 1 an. Pneumopathies 79% Abcès 68% Adénites suppuratives 53% Ostéomyélites/ arthrites 25% Septicémies 18% Otites 15% Cellulites 5% Méningites 4% Divers: sténoses T.D, HPSMG, malabsorption, dénutrition…

  42. Manifestations cliniques (suite): • Pneumopathie : Aspergillus (41%) • Abcès : • sous-cutané : Staphylococcus spp (27%), • hépatique : Staphylococcus spp (50%) • poumon : Aspergillus (23%) • cérébraux : Aspergillus (58%) • Adénite suppurative : Staphylococcus spp (26%) • Ostéomyélite : Serratia (29%), Aspergillus (22%) • Septicémie : Salmonelle (18%), Burkholderia (12%), Candida (11%) • Méningite : Candida (20%) • Aspergillus est responsable 1/3 des DC

  43. Traitement • Préventif : Bactrim, antifongiques • Curatif : anti infectieux • Greffe de cellules souches hématopoïétiques • Thérapie génique ?

  44. Syndromes d’activation macrophagique • Activation et prolifération non maligne des Lymphocytes T et des Macrophages. • S’accompagnant d’une Hypercytokinémie rendant compte des principaux signes Cliniques et Biologiques

  45. SAM: Signes Cliniques • Fièvre • Splénomégalie • HPG, ADP.. • Altération E.G. • Eruption cutanée (rash) • oedèmes • F. graves: Syndr. hémorragique, troubles de la conscience/ convulsions… • Autres dysfonctionnements d’organes

  46. SAM:Signes Biologiques • Cytopénie (>2 ou 3 lignées) • Hb <9g/dl. • Neutropénie <1000/mm3 • Thrombopénie <100.000/mm3 • Hypertriglycéridémie (>3DS), • Fibrinopénie (<3DS) • Cytolyse hépatique • Baisse II, VII, X, (V). C.I.V.D. • Augmentation LDH, Ferritine. • Hyponatrémie • Lymphocytes T activés

  47. SAM: Signes Histologiques • Atteinte Moelle osseuse: Hémophagocytose • Infiltration des organes lymphoïdes par Lymphocytes et Macrophages. Pas de signe de malignité

  48. Syndrome d’activation macrophagique: Prédispositions constitutionnelles et acquises Acquises Constitutionnelles • Anomalies immunitaires • constitutionnelles • Lymphohistiocytoses F. • Maladie de Chediak-Higashi • Maladie de Griscelli • Maladie de Purtilo Hémopathies M Lymphome T EBV+ Histiocytose L. Médicaments Infections Maladies auto-immunes M. inflammatoires ou rhumatismales Maladies métaboliques Intolérance aux protéines dibasiques

  49. Conclusion: SAM • Syndromes hémophagocytaires: rôle déterminant de la fonction cytotoxique des Lymphocytes T. • Diagnostic moléculaire/ Conseil génétique • Traitement: Immunosuppresseur ciblant les lymphocytes T/ greffes pour les formes génétiques

  50. Déficits immunitaires ‘syndromiques’ Ataxie télangiectasie

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