MODIFICACIONES FARMACOLÓGICAS EN EL PACIENTE CRÍTICO

1. MODIFICACIONES FARMACOLÓGICAS EN EL PACIENTE CRÍTICO

2. Recuerdos más frecuentes • Sueños desagradables: 21,1% • Presencia del tubo endotraqueal y SNG:17% • Pesadillas, alucinaciones: 15,8% • Dolor: > 60% • Disconfort: * Aspiraciones * Punciones arteriales * Cambios posturales:prono Insomnio Insomnio * * El EEG durante la VM evidencia aumento de actividad δ: coma, encefalopatía SUEÑO NO FISOLOGICO

3. ¿Por qué mantener CP estables? • 1º.- Reducir el dolor • 2º.-Facilitar la realización de pro- cedimientos • 3º.- Disminuir las secuelas psiquiá- tricas * Síndrome de estrés postraumático (38%) * “Agujero negro” Despertar diario

4. ¿Por qué mantener CP estables? • 4º.-Disminuir el Vo2 * Insuficiencia respiratoria severa Mejorar el intercambio gaseoso Evitar volo/barotrauma * TCE:Prevención de las lesiones secundarias Control de la HTA Mantenimiento de la PPC *Insuficiencia circulatoria Disminución de la demanda metabólica Redistribución mejor del gasto

5. ¿Por qué mantener CP estables? • 5º.-Permitir la administración de BNM * * Sedación profunda * Monitorización del TOF: 2-3 respuestas * NO SUSPENSIÓN DIARIA (Sedación) ¡¡ EFECTOS ADVERSOS DE LOS BNM ¡¡ * En el patrón EEG de los pacientes con VM, se observó durante un 22% del tiempo criterios de despierto.

6. Practica de la sedación-analgesia ¡ No constituye un problema ....¡ • Diferencias entre los países: • 75% en Inglaterra , 30% en Italia, 18% Austria Los BNM …..eran buenos sedantes • Fármacos diferentes: • Midazolam/fentanilo vs midazolam/sufentanilo • ¡ Incluso dentro de la propia UCC ¡ • Especialidad

7. Fármaco ideal • Rápido inicio y cese de sus efectos clínicos: predecible * • Metabolismo órgano-independiente • No metabolitos tóxicos • Fácil admón • Bajo coste económico No acumulable *.-Modificaciones FC/FD en el PC

8. Estrecho margen terapéutico Hipnóticos Neurolépticos Opioides α2-agonistas Ketamina Inhalatorios

10. Tamaño de la molécula, GC, irrigación, localización, resis- tencia. Efecto Concentración • Tiempo • Sheiner, 1979

11. Modelo tricompartimental Lento V3 Central V1 Rápido V2 Efecto 1º.-Hipotensión VS séptico ¡¡¡¡ 2º.- La mayor parte de los trabajos en pacientes sanos o con fallo de un único órgano

12. Constante no cambia con la dosis...pero si con la enfermedad Vd Aumentado Cl “ / Disminuido t ½ Eficacia Resistencias BNM vs Antifungicos Potencia Inconstante, y que se modifica con la dosis Se trata de “observa- ciones” Cp en función del tiempo Variación del efecto según el tiempo/resistencias /re- ceptores Parámetros Variables

13. Edad Inmadurez de los sistemas biológicos Alts. en receptores: Número Sensibilidad Variaciones en G.C. Peso: IMC real vs ideal Interacciones Opioides-propofol Sexo Talla Variaciones interindivi- duales: genética Variabilidad inexplicada Interpersonal Intrapersonal Enfermedades Inducción/Inhibición enzi- mática Factores que modifican la FC/FD

14. Absorción • Alteraciones en la perfusión • Redistribución del flujo sanguíneo • Enteral, sublingual, subcutánea • Atrofia intestinal/disfunción motilidad • Disminución en las vellosidades • Hipoperfusión-Opiáceos • Importancia del “medio” • Incompatibilidades • Cipro.-Fluco. • Fenitoina-Tetras. Limitación en la absorción por SNG

15. Distribución PLASMATEJIDOS Actúan como reservorios Posibilidad de efectos adversos Factores que influyen: • Gradiente de concentración, gasto[flujos regionales] • Liposolubilidad • Perfusión tisular, PM, Fracción libre [fijación a PP]

16. Fijación a PP Sólo la FL es responsable de efectos. Gran variación 25% cloxacilina vs 98% BZD. Albúmina- AGA Desplazamientos Modificaciones en [ ] “ en estructura Eritrocitos.Lipoproteínas ¡ Importante para los que se fijan mucho ¡ Flujos regionales Séptico: presión oncótica Permeabilidad Reposición líquida TERCER ESPACIO fijación de hidrosolubles aminoglucósidos Hipovolémico: SNC autorregulación Corazón

17. Eliminación DESAPARECEN • Distribución entre los compartimentos • Aclaramiento central o plasmático: • Hofmann: benzolisoquinolénicos/ Enzimas: remifentanil • Hepático:perfusión_dependientes/capacidad_depen- dientes • Excreción • Renal-biliar

18. Biotransformación hepática • Liposolubles hidrosolubles (activos) • Inducción (lento)-Inhibición (rápido) eritromicina-midazolam Directa del enzima/entorno cilastatina-imipenem • SRIS : mediadores • Hipoxia: 70% del FSH es portodependiente • Citocromo P450: central • Fase II: periféricos • Farmacogenética. Sexo • Variaciones en tª. Estado nutricional Disminución del metabolismo

19. Excreción • Renal : filtración/reabsorción • Ionización • Fijación a PP • Flujo glomerular Importancia para los metabolitos activos • Técnicas de depuración : Frecuencia. Tipo. • Biliar Efectos aumentados

20. Insuficiencia hepática Ausencia de criterios analíticos/funcionales lesión VS severidad Modificaciones FC: • Vd: resistencia de los que se distribuyen mucho • Aumento en la FL • Disminución en el metabolismo • Disminución de FSH: hipovolemia, VM, cirrosis, α-adrenérgicos • Elevado Índice de extracción: flujo dependientes • Actividad de los sistemas enzimáticos: hipoxia, inducción/inhibición1, nutrición, hepatitis • Escaso Índice de extracción • Obstrucción biliar Efectos aumentados 1.-fármacos inductores/inhibidores

21. Índice de extracción >0,7 0,3-0,7 <0,3 Verapamil Alfentanil Diazepam Propranolol Etomidato Lorazepam Morfina Midazolam Pentobarbital Lidocaína Nifedipina Cloramfenicol Fentanyl HIPOTENSION HIPOXIA INDUCCION/INHIBICION

22. Insuficiencia hepática Modificaciones FD: • Aumento • Permeabilidad de la BHE y sensibilidad mayor a BZD y opiáceos en la IH • Disminución • Densidad y afinidad del receptor opioide1 • “Dow-regulation” α-adrenérgicos y ß-bloqueantes Efectos aumentados/disminuidos 1.-Puede explicar los fenómenos de tolerancia /hiperalgesia del remifentanil

23. Fracaso renal • Aumento • VD • FL (hipoalbuminemia, desplazamientos) • Retención de metabolitos • Depuración extrarenal • hidrosolubildad • Vd Puede ser necesario modificar las dosis • técnica/frecuencia • FL Variabilidad en la respuesta

24. Dosificación en el FRA • Elevado índice terapéutico: normogramas con Cl de Cr. • Bajo índice terapéutico: niveles [aminoglucó- sidos/vancomicina]

25. Insuficiencia respiratoria • Hipoxia/hipercapnia alts. metabolización • Modificaciones en el ph • I.C.D • VM: modificación en los flujos regionales • FSH, GC, Flujo renal • Retención líquida • Destrucción alveolar • Excreción de ampicilina, amoxicilina tobramicina Aumento del Vd Disminución de metabolización /eliminación Efectos aumentados

26. Insuficiencia cardiaca • Gasto bajo: redistribución de flujos • Cerebro/corazón • Hígado/riñón • Aumento en el Vd [IC] • Excreción • Dow-regulation Eliminación menor /Efecto mayor Efecto menor adrenérgicos

27. Insuficiencia cardiaca FLUJO RENAL FSH Hipoxia. Congestión hepática FILTRADO METABOLSMO ACLARAMIENTO RENAL y HEPÁTICO Flujo-dependientes Efectos prolongados

28. Otros procesos • Quemados • SRIS • Extravasación endotelial • Endocrinas • Cambios en el receptor

29. MIDAZOLAM *Metabolismo hepático [activos] *de fijación a PP *en el Vd [obesidad] PROPOFOL *Metabolismo hepático/pulmonar *en la FL por hemofiltro ¡ MONITORIZACION ¡ Efectos aumentados Aumentar la dosis

30. OPIOIDES • *Morfina • Metabolismo hepático [activos] • Eliminación renal • *Fentanil • Metabolismo hepático [inactivo] • Flujo-dependiente • *Remifentanil ¿Ideal en UCI? ¡ MONITORIZACION ¡ Efectos prolongados

31. HALOPERIDOL *Metabolismo hepático *Circulación enterohepática BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES *FL escasa * Vd escaso [hidrosolubles] *Benzolisoquinolonas: Hoffman/renal *Aminoesteroidea: Hepática/renal ¡ MONITORIZACION ¡

32. ANTIBIOTICOS • *Aminoglucósidos • Vd: dosis única • Eliminación renal: modificación en FC • de CP por la depuración • *Cefalosporinas-ßlactámicos • fijación elevada para la 3ª • infusión vs bolus : CMI • * • * El efecto no puede ser monitorizado directamente

33. ANTIBIOTICOS • *Carbapenems • Amplio Vd • de CP por la depuración • * Glicopeptidos • Eliminación renal con escasa metabo- lización • de CP por la depuración

34. ANTIBIOTICOS • Ciprofloxacino [ABC 0.125mg/ml] • 400 mg./12h. VS 0.5 mg./ml ¡¡¡ 1200mg/12 ¡¡¡¡ • Eficacia frente a la infección • Evitar resistencias • Vancomicina [ABC 15-20 mg./ml ] SMR • 1mg./12h =0% • 1mg. /8h= 23.5% • Bolus de 2mg./kg y perfusión según normograma con C.Cr.

35. INOTROPICOS • *Digoxina • prolongación del t1/2: monitorización • * Dopa/dobuta: gran variabilidad interin- dividual

36. INSUFICIENCIA HEPÁTICA INSUFICIENCIA RENAL INSUFICIENCIA RESPIRATORIA ALTERACIONES FC/FD INSUFICIENCIA CARDÍACA OTRAS MODIFICACIONES EN LA RESPUESTA

37. Aplicaciones clínicas de la FC/FD • Ayudan a “entender” las respuestas: utilización más racional de los fármacos • Comienzo y cese de los efectos: dosis en la ventana terapéutica infusión VS bolus • Desarrollo de sistemas de infusión: mejorar las pautas de dosificación TCI [hipnóticos, opioides, antibióticos]