SURRENE Dott.ssa Donatella Pastore

SURRENE Dott.ssa Donatella Pastore

DOVE SI TROVA Il surrene è un organo pari, di forma piramidale (4-6g), situato sulla superficie antero-mediale del polo superiore di ciascun rene. L'apporto ematico è assicurato da numerose piccole arterie che originano dall'arteria frenica inferiore, dall'aorta e dalle arterie renali.

Sono situate sui poli renali superiori, vascolarizzate da tre arterie surrenali (superiore, inferiore e media) ramificazioni dell’aorta.L’azione delle surrenali è controllata dal sistema nervoso vegetativo simpatico e parasimpatico, sono fra loro autonome e lavorano in maniera indipendente. Sezionando le ghiandole surrenali possiamo notare la presenza di due formazioni cellulari distinte: la midollaree la corticale, poste rispettivamente nella zona centrale e periferica della ghiandola

I surreni sono due ghiandole endocrine, ciascuna composta da due distinte aree concentriche, la corticale e la midollare, che differiscono tra loro dal punto di vista embriologico e anatomo-funzionale. La prima è di origine mesodermica, la seconda è di derivazione neuro-ectodermica.

L’area Midollare produce adrenalina e noradrenalina sotto l’influenza di situazioni di paura o stress, con effetti sulla muscolatura liscia dei vasi sanguigni che si contrae vasocostringendoli; sulla muscolatura scheletrica ha effetti inversi, poiché dilata i vasi sanguigni che la irrorano. La situazione che ne deriva consente l’immediata funzionalità di distretti anatomici potenzialmente implicati in situazioni di pericolo.Sotto l’effetto dell’adrenalina viene altresì incrementata la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna, e la concentrazione plasmatica di zuccheri circolanti, rilasciati dai depositi epatici.

Nella Corticale del surrene sono secreti gli ormoni corticoidi divisi in tre categorie distinte: i mineralcorticoidi con funzione di stimolo nella ritenzione di cloruro di sodio e acqua ed escrezione di potassio, i glucocorticoidi che regolano la glucogenesi epatica, e gli ormoni sessuali (androgeni) che interagiscono con il testosterone e progesterone per lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari. Controlla importanti funzioni vitali, quali la risposta adattativa allo stress, l’equilibrio elettrolitico, la pressione arteriosa, lo sviluppo puberale.

Tra i glucocorticoidi più importanti citiamo il cortisolo fondamentale nel metabolismo dei carboidrati e nei processi di adattamento allo stress, ma anche potente antinfiammatorio con azione antiimmunitaria. Nell’organismo stimola la conversione in glucosio delle proteine ed il conseguente stoccaggio sotto forma di glicogeno. Per tali ragioni è un cattivo alleato nella pratica sportiva, soprattutto di sport finalizzati all’incremento delle masse muscolari, vista la sua azione catabolica. La riduzione della quota proteica indotta determina astenia e un inevitabile calo della prestazione fisica. Tra i mineralcorticoidi, l’aldosterone è di primaria importanza nell’omeostasi dei liquidi extracellulari.

Regolata dal sistema renina-Angiotensina Regolate dall’ACTH SURRENE CORTICALE(più esterna) Secerne corticosteroidi MIDOLLARE(più interna) Secerne catecolamine Zona fascicolata (glucocorticoidi) Zona reticolare (androgeni) Zona glomerulare (più esterna) (mineralcorticoidi)

SURRENI Costituiti da: • ZONA CORTICALE 90% (derivazione mesodermica)‏ • ZONA MIDOLLARE10% (derivazione neuroectodermica)‏ 10 10 10% 70% 20% 90% 10%

Compartimenti funzionali della corteccia surrenale ZONAglomerularefascicolata reticolare PRINCIPALE ORMONE SECRETOaldosterone cortisolo DHEA FATTORI DIsistema renina- ACTH ACTH CONTROLLO angiotensina DHEA:(deidroepiandrosterone) ACTH:corticotropina

CORTICOSURRENE

Il corticosurrene produce 3 principali gruppi di ormoni: • Glucocorticoidi • Androgeni • Mineralcorticoidi

Feedback lungo IPOTALAMO + CRH (corticotropin-releasing hormone) IPOFISI - Feedback corto ACTH (corticotropina) + SURRENE - CORTISOLO

L’azione più importante dell’ACTH consiste nella stimolazione delle cellule delle zone fascicolata e reticolare del corticosurrene con conseguente produzione di cortisolo e degli androgeni. L’ipersecrezione di ACTH e degli altri peptidi ad azione melanotropa derivanti dalla POMC(alpha e beta MSH, beta-LPH), provoca iperpigmentazione, come si osserva nella malattia di Addison

Esone 1 Esone 2 GENE Introne 2 Introne 1 Trascrizione mRNA Regione Tradotta Traduzione e Rimozione del Segnale POMC proopiomelanocortina Clivaggio Post-Traduzionale N-POMC 1-76 J-PEPTIDE ACTH 1-39 B-LPH Processo Parziale (30%) Stati Patologici N-POMC 1-48 g-MSH g-LPH b-END

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE Il CRH stimola la secrezione di ACTH in maniera pulsatile: il ritmo circadiano determina un picco nella secrezione mattutina e progressivamente declina durante la giornata. Numerosi stress determinano un aumento della secrezione di ACTH: stress fisici (traumi, ipossia, ipoglicemia acuta, interventi chirurgici), emotivi (dolore, depressione) .

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE • L’ACTH è secreto episodicamente dall’ipofisi e ha un’emivita in circolo di circa 20 minuti. • Il numero dei picchi, più che la loro ampiezza, è il fattore determinante la quantità giornaliera di cortisolo prodotto. • Pattern di secrezione legato al ritmo sonno veglia.

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE L’ACTH stimola la sintesi degli steroidi della corteccia surrenalica legandosi al suo recettore ed attivando una adenilciclasi con produzione di AMPc (effetto rapido) e inducendo l’espressione dei geni che codificano gli enzimi coinvolti nella steroidogenesi (effetto lento). Il fattore che limita la biosintesi steroidea è il trasporto del colesterolo alla membrana mitocondriale regolato dalla proteina StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein)‏ La conseguenza principale è l’aumento dell’attività dell’enzima P450scc che converte il colesterolo a pregnenolone, innescando la cascata steroidogenica

Il tipo di ormone prodotto dalle cellule corticosurrenali dipende dall’attività enzimatica presente all’interno delle stesse. Molte attività enzimatiche del corticosurrene sono in comune con le gonadi.

A P-450scc : 20-22 idrossilasi • : 20-22 desmolasi • C :3beta idrossisteroidodeidrogenasi • B P-450 c 17 : 17 a idrossilasi • H P-450 c 17 : 17-20 Desmolasi • D P-450 c 21 : 21 a idrossilasi • E P450 c11 : 11 beta idrossilasi • F P450 c11 : 18 idrossilasi • G P450 c11 : 18 aldeidesintetasi • I : 3-idrossisteroidosulfotranferasi

TRASPORTO PLASMATICO I corticosteroidi circolano nel sangue sia liberi che legati a proteine ma solo l’ormone libero è biologicamente attivo. Questo legame con le proteine determina un’emivita più lunga dello steroide, prevenendone il catabolismo da parte degli enzimi epatici. Il cortisolo è presente in forma libera nel sangue solo per il 3-10%, il 90% è legato alla transcortina o Corticosteroid Binding Globulin(CBG) e una piccola quota è legata all’albumina Gli androgeni circolano prevalentemente legati all’albumina. Il testosterone e l’estradiolo si legano per il 60% alla Sex-Hormone-Binding Globulin (SHBG) solo l’1-2% è in forma libera

MECCANISMO D’AZIONE Gli ormoni steroidei diffondono passivamente attraverso le membrane cellulari dei tessuti bersaglio legandosi a specifici recettori intracellulari (superfamiglia dei recettori nucleari)‏ Il complesso ormone-recettore migra a livello nucleare dove regola l’espressione di geni specifici Il complesso ormone-recettore può legarsi direttamente al DNA o tramite fattori di trascrizione Gli ormoni steroidei possono legarsi anche a recettori non specifici (es. il cortisolo ha anche una debole attività mineralcorticoide)‏

CORTICOSURRENE: ORMONI STEROIDEI Glucocorticoidi→ promuovono la formazione del glucosio dalle proteine, favoriscono la deposizione dei grassi, incrementano il flusso ematico renale, riducono i processi infiammatori, esercitano un’azione antiinsulinica diretta. Mineralcorticoidi→ favoriscono l’assorbimento del sodio e l’eliminazione del potassio a livello dei tubuli renali, con riassorbimento di acqua. Androgeni→ concorrono alla mascolinizzazione ed all’anabolismo proteico, interferiscono sulla crescita dei peli corporei, modificano le masse muscolari.

I glucocorticoidi sono una classe di ormoni steroidei che, nell'uomo, sono prodotti in particolare nella zona fascicolata della corticale del surrene. Il più importante glucorticoide umano è il cortisolo. Nella farmacopea moderna esistono numerosi glucorticoidi sintetici, p.es. il prednisone. I glucorticoidi agiscono sul metabolismo dei carboidrati e riducono le risposte infiammatorie e immunitarie. I medicinali a base di glicorticoidi trovano impiego soprattutto per contrastare infiammazioni, allergie e reazioni di rigetto nei trapianti d'organo. Tra i numerosi effetti collaterali negativi si annoverano soprattutto aumento della glicemia, diabete mellito tipo 2, riduzione nella fissazione del calcio e la conseguente osteoporosi, impotenza, calo della libido, ipoandrogenismo, depressione, perdita di massa cutanea e muscolare, ipertensione, sindrome di Cushing, ipocorticosurrenalismo. La ricerca scientifica sta sviluppando molecole sintetiche di glucocorticoidi che, pur mantenendo il loro effetto antinfiammatorio, aumentano il meno possibile il catabolismo e in generale gli effetti collaterali.

Azione dei Glucocorticoidi • Inotropismo, gittata cardiaca • ↑ Sensibilità dei Tessuti Periferici alle Catecolamine • ↑ Resistenza alla Fatica Muscolare • Liberano grandi riserve di energia attraverso la gluconeogenesi, la lipolisi e la proteolisi • Iperglicemia • Azione Catabolica a livello di tutti i tessuti muscolari tranne il miocardio ed il diaframma • Iperinsulinemia

Azione dei Glucocorticoidi • Azione antinfiammatoria: Stabilizzazione delle membrane lisosomiali (inibizione della sintesi delle prostaglandine e dei leucotrieni), ↓ della permeabiltià vascolare, ↓ attività chemiotattica. • Azione immunosoppressiva: ↓ dei Linfociti circolanti, dei monociti e degli eosinofili, inibizione della produzione delle citochine • Azione Cardiaca: Effetto inotropo positivo, ↑ gittata cardiaca e la sensibilità dei vasi alle catecolamine. Nei pz con deficit di Cortisolo in caso di stress può insorgere Shock

Azione dei Glucocorticoidi • Azione Renale: ↑ del filtrato glomerulare, del flusso renale e della clearance dell’acqua libera. • Attività mineralcorticoide si esplica con un’aumentata escrezione di potassio e ioni idrogeno, un’aumentata ritenzione di sodio. • Azione sulla crescita: dosi elevate di glucocorticoidi inibiscono la crescita lineare, la maturazione dell’osso per l’azione sui nuclei di ossificazione a livello epifisario e riducono la secrezione del GH. • Nel differenziamento accelerano il processo di maturazione del Fegato e dell’apparato intestinale ed stimolano la produzione del Surfactante polmonare.

Azione dei Glucocorticoidi • Azione sul Metabolismo del Calcio e dell’osso: Bilancio negativo del calcio riducono l’assorbimento intestinale e aumentano l’escrezione renale. Aumento compensatorio della secrezione del PTH. • Un moderato aumento dei glucocorticoidi genera euforia e un miglioramento della sensazione di benessere; un incremento consistente provoca irritazione e labilità emotiva, difficoltà di concentrazione e memoria. Nell’ipocorticosurrenalismo si ha astenia, facile irritabilità, depressione, introversione, diminuzione dell’appetito e aumentata sensibilità gustativa e olfattiva • L’eccesso di glucocorticoidi inibisce l’attività dei fibroblasti con perdita di collagene e di tessuto connettivo sottocutaneo

La clearance osmolare è il volume di plasma liberato da tutti i soluti osmoticamente attivi nell'unità di tempo. La clearance dell'acqua libera è la differenza tra l'ammontare di acqua escreta con le urine nell'unità di tempo (o flusso urinario) e la clearance osmolare. Questa misura indica quindi se si sta producendo un volume urinario maggiore del volume di plasma depurato oppure il contrario, cioè se si sta perdendo acqua o se c'è ritenzione idrica.

Cortisolo: ↑ Neoglucogenesi ↑ Lipolisi ↓ Glicogenosintesi ↓ Captaz. glucosio (muscolo)‏ ↓ Sintesi proteica ↑ Catabolismo proteico ↑ Rilascio acidi grassi liberi

ORMONI PRODOTTI DALLE GHIANDOLE SURRENALI le ghiandole surrenali sono strutture a forma di piramide, appoggiate al polo superiore dei reni.

Il Cortisolo è implicato in molte funzioni essenziali dell’organismo, come il metabolismo e l’utilizzo delle proteine, dei carboidrati e dei grassi, la risposta dell’organismo allo stress fisico o psichico, il controllo dell’infiammazione e di livelli adeguati di zucchero nel sangue. Il cortisolo aiuta a mantenere una pressione del sangue appropriata, e una normale attività nervosa e cerebrale.Anche il DHEA svolge un ruolo nel metabolismo proteico, glicidico e lipidico, e partecipa al mantenimento di un corretto livello glicemico. Contribuisce alla regolazione del peso corporeo, della pressione arteriosa e della funzione immunitaria. È utilizzato dall’organismo come precursore aspecifico dei vari ormoni steroidei, dagli androgeni agli ormoni femminili. Il DHEA rappresenta un contro-regolatore dell’azione del cortisolo e ne modula gli effetti perversi indotti da un’eccessiva secrezione.

Fisiopatologia e clinica corticosurrenale • Insufficienza corticosurrenale • Sindromi da iperfunzione surrenale

Insufficienza corticosurrenale Inadeguata secrezione di ormoni della corteccia surrenale, in particolare di cortisolo, come conseguenza della distruzione di più del 90% della corticale del surrene (iposurrenalismo primario) o di un deficit della secrezione ipofisaria di ACTH (iposurrenalismo secondario*) o della secrezione ipotalamica di CRH (iposurrenalismo terziario)‏ *spessosecondarioa terapia prolungata con corticosteroidi in malattie infiammatorie, allergiche, autoimmuni……

Insufficienza corticosurrerale cronica primitiva o Morbo di Addison: etiologia • Adrenalite autoimmune 80% • Tubercolosi 19% • Altre 1% • Istoplasmosi, blastomicosi, sarcoidosi • Emocromatosi, amiloidosi • Malattie opportunistiche associate all’AIDS • Adrenomielodistrofia • Carcinomi metastatici • Deficit congenito familiare dei glucocorticoidi • Resistenza isolata ai glucocorticoidi • Iatrogene: ketoconazolo, mitotate, aminoglutemide, metirapone

Morbo di Addison La forma più frequente è quella autoimmune (80-90% dei casi) caratterizzata da un’infiltrazione di linfociti T citotossici, che porta all’atrofia bilaterale della corticale dei surreni. Sono stati individuati anticorpi circolanti contro la 21-idrossilasi ( raramente 17α-idrossilasi). Talvolta si associa ad altre malattie autoimmuni: • PAS di tipo 1(m.di Addison, ipoparatiroidismo, candidosi mucocutanea)‏ • PAS di tipo 2(m. di Addison, tiroidite di Hashimoto, DM1)‏ PAS: Sindromi Polighiandolari Autoimmuni

M. Di Addison: patogenesi Distruzione o atrofia primaria del corticosurrene → ↓ corticosteroidi (cortisolo) → inefficace controregolazione ipotalamo-ipofisaria→ ↑ secrezione di CRH e dei peptidi derivanti dalla pro-opiomelanocortina ACTH e MSH (responsabile della melanodermia). All’ipocortisolismo si associa ipoaldosteronismo. BASSI valori di CORTISOLEMIA e ELEVATI valori di ACTH

M. Di Addison: quadro clinico • Astenia e adinamia intensa • Stato depressivo e apatia • Anoressia • Disturbi gastrointestinali (vomito, diarrea, dolori crampiformi)‏ • Dimagramento • Disordini elettrolitici (iperpotassiemie, iposodiemia)‏ • Disidratazione • Ipotensione arteriosa (vertigini in ortostatismo e lipotimie)‏ • Desiderio di cibi salati • Ipoglicemia • Iperazotemia (da riduzione del filtrato glomerulare)‏ • Melanodermia (iperpigmentazione)‏

M. Di Addison: diagnosi • Dosaggio cortisolo libero urinario 24 ore (ridotto)‏ • Dosaggio ACTH (utile per differenziare l’ipocorticosurrenalismo primario da quello secondario e terziario – aumentato nel primo caso)‏ • PRA attività reninica plasmatica (elevata, per diminuita produzione di aldosterone)‏ • Elettroliti plasmatici (iperkaliemia, iposodiemia)‏ • Dosaggio Ab anti-surrene • Test del metopirone, dell’insulina o del CRH

Indagini dinamiche: Si basano sui meccanismi di feedback che regolano l’asse IIS. Si distinguono in indagini di stimolo e di soppressione dell’asse. Esse permettono di valutare l’integrità e la funzione dell’asse e di stabilirne la capacità funzionale residua e di risposta allo stress. La risposta all’inibizione e allo stimolo permette la diagnosi di iper- o ipofunzione surrenale e nel secondo caso di determinarne l’origine primaria o secondaria.

Un mancato incremento dei valori di ACTH indicano una insufficienza surrenale secondaria

Quadro ematologico dell’insufficienza surrenale primaria: • Iposodiemia • Iperpotassiemia • Anemia • Eosinofilia • Linfocitosi • Ipoglicemia

Nel morbo di Addison si assiste all'aumento dell'escrezione di Na e alla diminuzione dell'escrezione di K, specialmente nelle urine, che sono isotoniche, ma anche nel sudore, nella saliva e nel tratto GI. Ne risultano basse concentrazioni ematiche di Na e Cl e un'alta concentrazione sierica di K. L'incapacità di concentrare le urine, associata alle modificazioni dell'equilibrio elettrolitico, determina la comparsa di grave disidratazione, ipertonicità plasmatica, acidosi, riduzione del volume circolante, ipotensione e collasso circolatorio. Il deficit di cortisolo contribuisce all'ipotensione e causa alterazioni del metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine, nonché un notevole aumento della sensibilità all'insulina.

In assenza di cortisolo, vengono sintetizzate quantità insufficienti di carboidrati a partire dalle proteine; ne risultano ipoglicemia e diminuzione del glicogeno epatico. A esse consegue astenia, dovuta in parte al deficit della funzione neuromuscolare. A causa della ridotta secrezione surrenalica diminuisce la resistenza alle infezioni, ai traumi e ad altri stress. L'astenia del muscolo cardiaco e la disidratazione determinano una riduzione della gittata cardiaca e può comparire insufficienza circolatoria. La riduzione dei livelli ematici di cortisolo comporta un aumento della produzione di ACTH ipofisario e un aumento dei livelli ematici di b-lipotropina, la quale ha attività melanocito-stimolante e produce l'iperpigmentazione della cute e delle mucose caratteristica del morbo di Addison.

Esami di laboratorio Le alterazioni dei livelli sierici degli elettroliti, comprendenti la riduzione del Na (< 130 mEq/l), l'aumento del K (> 5 mEq/l), la riduzione del HCO3 (da 15 a 20 mEq/l) e l'aumento dell'azoto ureico, associati a un quadro clinico caratteristico, suggeriscono la presenza del morbo di Addison . I livelli plasmatici di renina e ACTH sono aumentati. Quando l'insufficienza corticosurrenalica è provocata da un'inadeguata produzione di ACTH da parte della ghiandola ipofisaria, i livelli degli elettroliti sono generalmente nella norma.

Test rapido ACTH Cortisolemia <20g/dl Cortisolemia >20g/dl Cortisolemia >20g/dl Ma clinica sospetta ESCLUSIONE MALATTIA normale alterati INSUFFICIENZA PRIMARIA ACTH >50pg/ml INSUFFICIENZA SECONDARIA ACTH <50pg/ml Sospetto clinico, Iposodiemia, iperpotassemia, Cortisolemia bassa o ai limiti Iter diagnostico negli ipocorticosurrenalismi INSUFFICIENZA SURRENALE Test metapirone o Insulina o CRH ACTH plasmatico

Quadro clinico: La maggior parte delle manifestazioni cliniche della malattia di Addison, quali astenia, debolezza muscolare, anoressia,nausea, vomito, ipotensione e ipoglicemia, consegue alla carenza degli effetti metabolici dei glicocorticoidi. Alcuni sintomi sono invece dovutial deficit di ormoni mineraloattivi (disidratazione, ipotensione, iponatriemia, iperkaliemia, acidosi) o di androgeni (perdita di peli).

M. Di Addison: terapia Terapia sostitutiva: somministrazione di dosi adeguate di idrocortisone o cortisone acetato; a volte utile l’associazione con farmaci ad azione mineraloattiva (fluoroidrocortisone)‏

SURRENE Dott.ssa Donatella Pastore