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Beschleunigung der Identitätsprüfung von Rohstoffen mit handgehaltenen Ramanspektrometern

Beschleunigung der Identitätsprüfung von Rohstoffen mit handgehaltenen Ramanspektrometern. Dr. Dietmar Keutel a nalytica 2012, München 19. April 2012. analyticon instruments gmbh Dieselstr. 18 D-61191 Rosbach v. d. Höhe. Identitätsprüfung. Ist dies das Material, das es sein soll?

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Beschleunigung der Identitätsprüfung von Rohstoffen mit handgehaltenen Ramanspektrometern

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  1. Beschleunigung der Identitätsprüfung von RohstoffenmithandgehaltenenRamanspektrometern Dr. Dietmar Keutel analytica 2012, München 19. April 2012 analyticon instruments gmbh Dieselstr. 18 D-61191 Rosbach v. d. Höhe

  2. Identitätsprüfung Ist dies das Material, das es sein soll? • Allgemeiner, „trivialer“ Test in der QS in vielen Branchen (Wareneingang, Produktion, Endkontrolle, ..) • Im Bereich Pharma / GMP regulatorische Anforderung ID-Prüfung auf „ABC“ Mat: ABC Batch: 123 Mat: ABC Batch: 123 PASS Akzeptiert FAIL Abgelehnt

  3. Identitätsprüfung im GMP-Umfeld EG-GMP-Leitfaden 5.30: „Mit geeigneten Verfahren und Maßnahmen sollte die Identität des Inhalts eines jeden Behältnisses mit Ausgangsstoffen sichergestellt werden. …. “ Ergänzende Leitlinie für die Probenahme von Ausgangsstoffen und Verpackungsmaterial: „Die Identität einer gesamten Charge von Ausgangsstoffen kann normalerweise nur sichergestellt werden, wenn Proben aus allen Behältnissen entnommen und an jeder Probe Identitätsprüfungen durchgeführt werden. …. Erheblicher, oft unterschätzter Aufwand für Hersteller! • Bei Ausweitung auf gebindeweise 100%-Kontrolle • Bei Anwendung auf Wirk- und Hilfsstoffe • Bei Packmittelprüfung

  4. Methoden zur ID-Prüfung • Nasschemisch  aufwändig! • Physikalisch (Schmelzpunkt, pH, opt. Drehung, …)  aufwändig, oft wenig spezifisch • Chromatographisch (Dünnschicht, HPLC, …)  aufwändig • Spektroskopisch (FT-IR, NIR, ….)  in den meisten Fällen verbunden mit Gebindeöffnung,  Probenahme, ggf. Transport, Messung • Ramanspektroskopie: Potential zur Vereinfachung!

  5. Schwingungsspektroskopische Methoden USP 1120, Ph.Eur. 2.2.48 Raman Nahinfrarot (NIR) MittleresInfrarot (FT-IR) USP 1119, Ph.Eur. 2.2.40 USP 197, Ph.Eur. 2.2.24

  6. Schwingungsspektroskopische Methoden • Absorption / Reflexion: FT-IR (Grundschwingungen), NIR (Ober- und Kombinationsschwingungen) • Streuung: Raman (Grundschwingungen) AlleWellenlängeneingestrahlt EinigeWellenlängenabsorbiert EineWellenlängeeingestrahlt (Laser) EinigeWellenlängenemittiert (gestreut)

  7. Schwingungsspektren RamanhervorragendeSelektivitäteinfaches Sampling Beispiel: Glukose-Monohydrat FTIRhervorragendeSelektivitäterfordertKontakt / Präparation NIRgeringereSelektivitäteinfaches Sampling 5000 6000 7000 8000 9000 10000 1000 1500 2000 2500 3000 3500 500 Wellenzahl(cm-1)

  8. Schwingungsspektren: FT-IR & Raman Glucose, wasserfrei Glucose-Monohydrat Glucose, wasserfrei Glucose-Monohydrat

  9. Raman – gestern und heute Laser Spektrometer

  10. Raman: Prinzipaufbau der Handspektrometer Peltier-gekühlte CCD FokusierendeOptik Ramansonde Dispersives Spektrometer Abbildende Spiegel Gitter Gitter-StabilisierterLaser Kollimierende, fokussierendeOptik Laser- Substrat

  11. Warum Raman? ZuuntersuchenderStoff • Messung von Feststoffen und Flüssigkeiten ohne Probenpräparation • Die fokussierende Optik ermöglicht die Messung durch transparente Verpackungen! Spektrale Information LASER

  12. Workflow der Identitätsprüfung Traditioneller ID-Ablauf “Handheld” Raman ID-Ablauf • 6 Schritteeliminiertmittels “Handheld workflow” • Zeiteinsparung ca. 1-2 Tage

  13. Raman: Selektivität / Spezifizität • EP 2.2.48: Raman Spectrometry “Raman is complementary to infrared spectrometry in the sense that the two techniques both probes the molecular vibrations in a material.” “Raman Spectra can be obtained from solids, liquids and gases either directly, or in glass containers or tubes generally without prior sample preparation or dilution” “The selectivity of the database which makes it possible to identify positively a given material and distinguish adequately from other materials in the database is to be established during the validation procedure”

  14. Glucose-Monohydrat Glucose, wasserfrei Fructose Saccharose Lactose-Monohydrat Glucosamin- HCL Trehalose 500 1000 1500 Ramanverschiebung(D cm-1) Raman: Selektivität / Spezifizität 2000

  15. Selektivität: Algorithmen auf Grundlage von Wahrscheinlichkeitsverfahren Sind diese zwei Spektren identisch?? 700 600 500 400 300 Butylacrylat- Referenz getestetes Material 200 100 0 -100 500 1000 1500 2000 2500 3000 Ramanverschiebung(D cm-1)

  16. Selektivität: Algorithmen 700 Entscheidend: Fokus auf Unterschiede, nicht Ähnlichkeit 600 500 400 300 Butylacrylat getestetes Material 200 100 0 -100 500 1000 1500 2000 2500 3000 Ramanverschiebung(D cm-1) TrotzÄhnlichkeitsinddieseSpektrennichtidentisch! Das getestete Material istHydroxypropylacrylat.

  17. Systemlogik Referenz (Bibliothek) Messung Sind Aspekte der MessungunterschiedlichzumReferenzmodell? NEIN JA Suspekt (Raman zeigteinenUnterschied) PASS (keinWiderspruch)

  18. Systemlogik – die Entscheidung Ist der (multivariate) UnterschiedzwischenMessung und Referenzgrößer, alses die (bekannte) Messunsicherheiterlaubt? Wenn JA, dannFAIL. Auf demSpektrometeristdiesestatistischeEntscheidungvollmultivariat, quasi einmultivariatert-Test fürjedenDetektorkanal.  p-Wert > 0.05 bedeutetPASS. 95. Perzentil P(d|H) Multivariate Darstellung Univariater t-Test

  19. Systemlogik: die Entscheidung 700 600  Klare PASS / FAIL-Entscheidungen, hohe Selektivität der Bibliotheken 500 p-Wert = 0.0000000000000000006 400 300 Butylacrylat Hydroxypropylacrylat 200 100 0 -100 500 1000 1500 2000 2500 3000 Ramanverschiebung(D cm-1)

  20. O H N H C H  3 C H 3 O H p-Wert = 3.1x10-12 N H C H  3 C H 3 Ephedrin- HCl(gemessen) Pseudoephedrin- HCl(Referenz) 500 1000 1500 2000 2500 Selektivität: Diastereomere p-Wert = 0.57 Ephedrin- HCl(gemessen)  Ephedrin Ephedrin- HCl(Referenz) 500 1000 1500 2000 2500  Pseudoephedrin

  21. Raman: Selektivitätsstudie Dextrin ausMais, Maisstärke FAIL Magnesiumstearat, SorbitanMonopalmitate PASS Povidon, Crospovidon Dimethicon, Simethicon Testmaterial Distelöl, Linolsäure Limonen, Orangenöl 38,809Prüfungen (198 Rohstoffe vs. 198 Methoden) 100% korrekteAkzeptanzrate (diagonal) 99.9% korrekteAblehnungsrate(off-diagonal) Prüfmethode

  22. Workflow der Identitätsprüfung Traditioneller ID-Ablauf Handheld RM ID-Ablauf • 6 Schritteeliminiertmittels “Handheld workflow” • Zeiteinsparung ca. 1-2 Tage

  23. „Handheld Raman“-Lösung: Vorteile • Einsparpotentiale • Kosten derzeitiger Technologie (Analysekosten, Arbeitszeit für Probenzug und Labor) • Wert der auf Prüfung wartenden (gesperrten) Ware • Dafür benötigte Lagerfläche • Zeit • Technische Vorteile • Hervorragende Selektivität für viele Stoffgruppen (incl. verschiedene Isomere, Polymorphe, anorg. Salze, …) • Vermeidung von Kontaminationsrisiken (API`s!) • Einfache Bedienung und Implementierung • Sehr niedrige „Falsch-Negativ“-Rate (vs. NIR)  ROI-Rechnung in Abhängigkeit von den konkreten Gegebenheiten (Rohstoffe, Probenanzahl, …)

  24. Miniaturisierung anderer Technologien Röntgenfluoreszenz (RFA / XRF) Infrarotspektroskopie (FT-IR) Nahinfrarotspektros- kopie (NIR) Raman

  25. Vielen Dank!Fragen? Sie finden uns in Halle A2, Stand 439

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