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II Jornadas de Actualización sobre Insuficiencia Cardiaca

II Jornadas de Actualización sobre Insuficiencia Cardiaca. Fisiología de la secreción de los péptidos natriuréticos. Dr. Ramón J. Nuviala Servicio de Bioquímica Clínica H.C.U. Lozano Blesa de Zaragoza. Mecanismos reguladores tradicionales Sistema renina-angiotensina-aldosterona Vasopresina

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II Jornadas de Actualización sobre Insuficiencia Cardiaca

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  1. II Jornadas de Actualización sobre Insuficiencia Cardiaca Fisiología de la secreción de los péptidos natriuréticos Dr. Ramón J. Nuviala Servicio de Bioquímica Clínica H.C.U. Lozano Blesa de Zaragoza

  2. Mecanismos reguladores tradicionales Sistema renina-angiotensina-aldosterona Vasopresina Sistema nervioso simpático Actualmente Péptidos natriuréticos Enlace humoral entre corazón y riñón Homeostasis del sistema circulatorio

  3. El corazón como glándula endocrina:Péptidos natriuréticos Bold et al. (1981): • Homogeneizado de miocardio auricular de ratas • Rápida y potente respuesta natriurética • Péptido natriurético atrial o auricular (ANP) Sudah et al. (1988): • Experiencias y efectos similares con cerebro de porcino • Péptido natriurético cerebral (BNP) • Identificada más tarde como una hormona sintetizada y liberada casi en su totalidad por el ventrículo cardiaco

  4. R I D S C G F L C C C —COOH H2N La familia de los péptidos natriuréticos • Se conocen actualmente 4 péptidos con estructura y funciones similares: • péptido natriuretico atrial o auricular (ANP) • péptido natriurético cerebral (BNP) • péptido natriurético C (CNP) • urodilatina, forma ligeramente ampliada del ANP Estructurabioquímica: • polipéptidos con una estructura común en anillo de 17 aa(puente de disulfuro entre dos residuos de cisteína) • 11 de los 17 aa del anillo son homólogos • estructura anular resulta esencial para su unión al receptor y su actividad fisiológica • Función fisiológica común: diferentesefectos en tejidos relacionados con • la regulación del sodio y • la homeostasis de la presión sanguínea

  5. 1 10 Ser H2N Leu Arg Arg Gly Arg Met Gly Ser Asp Phe Ser 15 Arg Cys 7 Ile Cys 23 Asn Gly Ser Gly Phe Ala Leu 25 Arg Gln Gly Ser Tyr HOOC 20 28 Péptido natriuretico atrial o auricular (ANP o ANF) Estructura:polipéptido de 28 aa Se sintetiza primariamente en aurículas, pero también en: cerebro, lóbulo anterior de glándula pituitaria, pulmón y riñón Se almacena en los cardiomiocitos auriculares en forma de gránulos como prohormona o pro-ANP (formada por 126 aa) El estimulo para su liberación es el aumento de tensión de la pared auricular Tras su secreción a la circulación se escinde en un extremo aminoterminal o pro-ANP (98 aa) y el fragmento carboxiterminal o ANP (biológicamente activo)

  6. 1 Ser H2N Pro Lys 5 Met Val 15 Gln Arg Lys Gly Met Gly Ser Asp Phe Gly Arg 10 Cys Ile Cys 26 Lys Ser Val Gly Leu Ser Leu 25 Arg Ser Gly Ser 20 Arg 30 His HOOC 32 Péptido natriuretico cerebral (BNP) Estructura:polipéptido de 32 aa Se sintetiza en cardiomiocitos ventriculares aunque también en cerebro y amnios Se almacena escasamente, por lo que su sístesis y liberación son casi inmediatas al estímulo recibido El estimulo para su liberación es la distensión o el aumento de presión sobre la pared ventricular Se genera como un precursor de 134 aa (pre-proBNP) que se escinde en un péptido de 108 aa (pro-BNP) y un péptido señal de 26 aa Al pasar a la circulación se escinde en un fragmento aminoterminal inactivo o pro-BNP (76 aa) y el fragmento carboxiterminal o BNP (biológicamente activo)

  7. Bioquímica del NT-proBNP -26 aminoácido 108 pre-proBNP cardiomiocito 1 108 -26 -1 proBNP señal 1 76 77 108 NT-proBNP sangre BNP La secreción de proBNP y BNP como respuesta a un aumento de tensión sobre la pared miocárdica es equimolar

  8. R I D S 90 M S K S R S 1 C G H2N— F H L P C 100 L C G 10 S P C G G S K A 70 S S V G 80 L Q 108 Y V R T L M 76 R R K —COOH A H P P S R R I D S M S K S R S C G F L C C 1 10 70 76 C G H K S H2N— V G P L G S P G S A S Y T L R A P R L Q V R M R K —COOH H P H2N— S Bioquímica del NT-proBNP proBNP Escisión NT-proBNP BNP —COOH

  9. 1 10 Gly H2N Leu Leu Lys Ser Leu 5 Gly Lys Asp Phe Gly Arg Cys 6 Ile Cys HOOC 22 Gly Gly Ser 15 Leu Met Gly Ser 20 Péptido natriuretico C (CNP) Estructura:existen dos formas diferentes, una de 22 aa y otra de 53 aa. Difiere del ANP y BNP en que no tiene la cadena polipeptídica del extremo carboxiterminal Se sintetiza predominantemente en las células del endotelio vascular (también en cerebro, riñón, corazón y pulmón) El estimulo para su liberación es la distensión mecánica que ejerce la sangre sobre el endotelio vascular Aunque no se conoce con total exactitud su función, parece tener efectos vasodilatadores y antiproliferativos sobre el músculo liso preferentemente a nivel local

  10. Urodilatina Estructura:se trata de una forma ligeramente ampliada del ANP con un total de 32 aa (ANP + 4 aa) Se sintetiza en las células renales y se excreta con la orina El estimulo para su liberación se desconoce (?) Sufunción principal parece ser la regulación de la reabsorción de agua y sodio a nivel de los túbulos colectores (?)

  11. ANP NPR-A GMPc + BNP Efectos biológicos NPR-B NPR-C CNP Endocitosis Degradación en lisosomas ANP, BNP y CNP

  12. DEGRADACIÓN DE PEPTIDOS NATRIURETICOS(otras alternativas) Mediante endopeptidasas neutras (metaloproteínas de Zn), localizadas en elevada concentración en • túbulo contorneado proximal • endotelio vascular • músculo liso • miocitos cardiacos

  13. Tres rutas de degradación en los lisosomas

  14. ELIMINACION DE LOS FRAGMENTOS N-terminales DE LOS PEPTIDOS NATRIURETICOS • Se filtran por vía renal (tamaño molecular pequeño) • La correlación negativa observada entre los niveles de NT-proBNP y el aclaramiento de creatinina confirma esta vía de eliminación • La cuantificación tanto del NT-proBNP como del NT-proANP en orina podría ayudar en el diagnóstico de la Insuficiencia Cardiaca (?)

  15. Efectos biológicos de los PN sobre el sistema cardiovascular • Disminución de la resistencia vascular periférica • Aumento de la permeabilidad vascular • Inhibición de la endotelina I • Efectos antiproliferativos sobre el músculo liso • Efecto final : VASODILATACION

  16. Efectos biológicos de los PN sobre el riñón • Inhibición de la secreción de renina-angiotensina • Dilatación de las células mesangiales • Dilatación de la arteriola renal aferente • Constricción de la arteriola renal aferente • Efecto final: AUMENTA EL FILTRADO GLOMERULAR

  17. Efectos biológicos de los PN sobre la corteza suprarrenal • Inhibición de la sístesis de Aldosterona • Aumenta la eliminación de Na (natriuresis) • Aumento de la diuresis • Efecto final: DISMINUYE LA SOBRECARGA CIRCULATORIA

  18. Efectos biológicos de los PN sobre el Sistema Nervioso • Disminuye la secreción de corticotropina y vasopresina • Reduce la avidez por la sal y la ingesta de agua Sistema Nervioso Central Sistema Nervioso Autónomo • Disminución del tono simpático

  19. Funciones de los péptidos natriuréticos Aumento del volumen sanguíneo Osmolalidad plasmática  Eliminación de agua Eliminación de sodio + - Dilatación miocárdica - + Filtración glomerular Vasopresina ANP / BNP + Resistencia vascularperiférica - - + + + Renina Angiotensina II Aldosterona - Pérdida de sodio

  20. ¿Por qué el péptido natriurético BNP y no el ANP?

  21. ANP NT-proANP BNP NT-proBNP hipertrofia Liberación cardíaca de los péptidos natriuréticos Corazón normal Insuficiencia cardíaca ANP NT-proANP BNP NT-proBNP El corazón normal segrega (NT-pro)ANP y, en menor medida, también (NT-pro)BNP. Esta es la razón por la que se detecta (NT-pro)BNP en la sangre de sujetos sanos. En la insuficiencia cardíaca se liberan (NT-pro)ANP y en mucha mayor cantidad (NT-pro)BNP, lo que provoca un mayor gradiente de concentración entre el corazón normal y el afectado. Por ello, (NT-pro)BNP posee una mejor sensibilidad clínica que (NT-pro)ANP.

  22. El NT-proBNP frente al BNP

  23. Rule-out Cut-off Atención Primaria “EN SITUACIONES NO AGUDAS” Hombres= 100 pg/ml Mujeres= 150 pg/ml Puerta Urgencias “EN SITUACIONES AGUDAS” 300 pg/mL - no ICC 975 pg/mL - ICC franca ? Diagnóstico de la Insuficiencia Cardiaca: Cut-off’s del proBNP en función del colectivo de pacientes en el que se utilice 125 pg/mL 300 pg/mL Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure .The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology .European Heart Journal Feb 2005

  24. Estudio ICON. Am Coll Cardiol 2005

  25. Intraindividual (CV): BNP 43,6-58,6% NT-proBNP 33,3% Interindividual (CV): BNP 27,9-44,2% NT-proBNP 36,5% En mediciones seriadas se habla de cambios significativos ante aumentos de: BNP 123-169% respecto al valor basal NT-proBNP 92% respecto al valor basal Wu et al. (2003): Am J Cardiol 92:628-31 Variabilidad biológica de los PN en ausencia de patología cardiaca

  26. Factores que afectan a las concentraciones de péptidos natriuréticos Se ha comprobado aumento de su concentración con: • Ejercicio intenso • Ingesta elevada de sal de forma continuada • Inmersión en agua • Edad: de 3 a 5 veces más altas en >75 años • Mujeres: ligeramente superiores (¿cambios en la estructura y función diastólica?)

  27. ANP NPR-A GMPc + BNP Efectos biológicos NPR-B NPR-C CNP Endocitosis Degradación en lisosomas ANP, BNP y CNP

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