Ipofisi anteriore

1. Ipofisi anteriore

4. L’ipofisi anteriore sintetizza e rilascia ormoni tropinici. • Gli ormoni tropinici vengono secreti in circolo raggiungono organi bersaglio dove determinano una risposta biologica nella maggior parte dei casi prevede la secrezione di un ormone da parte della ghiandola bersaglio • Gli ormoni prodotti dalle ghiandole bersaglio agiscono poi con un feedbacksu ipofisi e ipotalamo

6. Anatomia funzionale

7. L’adenoipofisi origina dalla tasca di Rathke; comprende tre porzioni: la pars distalis, la intermedia e la pars tuberalis • La pars distalis contiene le cellule ormonosecernenti. In base alla localizzazionele cellule possono essere più o meno suscettibili a lesioni traumatiche. Le cellule gonadotrope e somatotrope sono più numerose in corrispondenza della regione posterolaterale e sono più vulnerabili ad un danno meccanico. Le cellule corticotrope e tireotrope localizzate nella regioneanteromediale lo sono meno

8. Controllo ipotalamico della secrezione adenoipofisaria • La produzione di ormoni ipofisari trofici è sotto il diretto controllo dei neuropeptidi ipotalamici secreti dalle terminazioni nervose dell’eminenza mediana • I neuropeptidi ipotalamici raggiungono l’ipofisi anteriore attraverso il sistema venoso portale per poi legarsi a specifici recettori di membrana con conseguente attivazione di secondi messaggeri

9. La responsività dell’ipofisi anteriore agli effetti inibitori o stimolatori dei neurormoni ipofisiotropi può essere modificata da numerosi fattori quali i livelli ormonali, il feed-back e i ritmi circadiani • La secrezione è di tipo ciclico e sotto il controllo del SNC. • La maggior parte dei ritmi secretori è sotto il controllo del nucleo soprachiasmatico ipotalamico sincrono con i segnali esterni quali l’alternanza giorno-notte. • Alcuni ritmi ormonali dipendono dall’orologio circadiano (ACTH, cortisolo, melatonina), altri sono legati al sonno (prolattina, GH, TSH)

10. Ormoni dell’ipofisi anteriore Gli ormoni dell’ipofisi anteriore sono classificati in tre famiglie: • 1) le glicoproteine • 2) i derivati dalla proopiomelanocortina • 3) quelle che appartengono alla famiglia del GH e prolattina

11. Glicoproteine • Comprendono il TSH, LH, FSH e gonadotropina corionica di origine placentare • Costituite da una subunità alfa comune e una subunità beta che ne conferisce la specificità biologica

12. Ormone tireostimolante • TSH è una glicoproteina secreta dalle cellule tireotrope in risposta al TRH che viene a sua volta sintetizzato a livello nei nuclei paraventricolari ipotalamici e secreto nell’eminenza mediana • Il TRH si lega a recettori accoppiati alle proteine G • Il TSH si lega a un recettore accoppiato alla proteina G e stimola tutti gli eventi coinvolti nella sintesi degli ormoni tiroidei. • Il TSH agisce come fattore di crescita e trofico della tiroide.

14. Gonadotropine FSH e LH • Sono sintetizzate dalle cellule gonadotrope che rappresentano il 65-70% dell’intera popolazione cellulare ipofisaria in risposta all’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) • La maggior parte delle cellule gonadotrope produce si LH che FSH, quota parte produce o solo LH o solo FSH

15. Il GnRH è sintetizzato e secreto dall’ipotalamo in modo pulsatile e si lega a recettori accoppiati alla proteina G determinando la trascrizione di geni codificanti le subunità alfa e beta dell’LH e FSH • LH e FSH agiscono su numerosi tipi cellulari localizzati nel sistema riproduttivo legandosi a recettori accoppiati alla proteina G attivando l’adenilatociclasi. L’attivazione di questo sistema stimola la sintesi di ormoni sessuali, la spermatogenesi, la follicogenesi e l’ovulazione

16. Il pattern di secrezione pulsatile del GnRH si modifica durante le varie fasi del ciclo. le gonadotropine si legano a specifici recettori di membrana situati sulle gonadi e stimolano la steroidogenesi e la gametogenesi. Nell’ovaio l’FSH stimola la crescita e la maturazione dei follicoli e la secrezione di estrogeni, l’LHinvece induce l’ovulazione e la formazione del corpo luteo e stimola la secrezione di progesterone. Nel testicolo FSH stimola la formazione di spermatozoi e l’LH agisce sulla secrezione di testosterone.

17. Ormoni derivanti dalla proopiomelanocortina • La POMC è un pro-ormone prodotto dalle cellule corticotrope. • La sintesi e la secrezione degli ormoni derivati dalla POMC sono regolate principalmente dall’ormone di rilascio delle corticotropine CRH prodotto dal nucleo paraventricolare dell’ipotalamo e secreto nell’eminenza mediana

19. Gli effetti dei peptidi derivati dalla POMC sono mediati dai recettori della melanocortina • Sono 5 i recettori indentificati: • 1 a livello cutaneo • 2 coinvolto nella steroidogenesi • 5 ha un ruolo nella termoregolazione • 4 è espresso a livello cerebrale e regola l’appetito • il 3?

21. Ormone adenocorticotropo • È il principale prodotto della POMC • La secrezione di ACTH è stimolata da stress psicologici e fisici • È secreto in maniera pulsatile e in piccole quantità nel soggetto sano • Si lega a recettori MC2R surrenalici • Il cortisolo agisce con feed back neg su ACTH

22. La leptina può contribuire ad un feedback inibitorio dell’asse ipotalamo ipofisi surrene inibendo il rilascio di CRH. • Durante lo stress le catecolamine alzano la soglia di risposta al feedback inibitorio dei neuroni CRH secernenti favorendo la secrezione di elevate quantità di CRH nel circolo portale. • citochine

23. Ormone melanocitostimolante • L’alfaMSH viene prodotto a partire dalla POMC nella pars intermedia dell’ipofisi • I peptidi melanocortinici si legano all’MC1R localizzato nei melanociti, nelle cellule endoteliali, nei monociti • Il legame con MCR1 determina l’attivazione dell’adenilato ciclasi

24. Betaendorfina • Rappresenta l’oppioide endogeno più rappresentato in circolo • Gli effetti fisiologici sono mediati dai recettori degli oppioidi • Tra le azioni fisiologiche ricordiamo l’analgesia, gli effetti neuromodulatori e quello sul comportamento

26. Ormone della crescita • Il GH viene secreto nelle cellule somatotrope • Secreto in maniera pulsatile • I due principali regolatori sono il GHRH + e la somatostatina – • Il GH esercita una azione metabolica e ipertrofizzante • Molte azioni di GH sono mediate da IGF1 prodotto a livello epatico

27. Stimolazione della secrezione di GH GHRH Dopamina Catecolamine Aminoacidi eccitatori Ormone tiroideo Inibizione della secrezione di GH somatostatina IGF-1 Glucosio FFA Fattori che regolano la secrezione di GH

28. Effetti del GH • Gli effetti sono dovuti sia al legame con lo specifico recettore di membrana sia alla sintesi di IGF1 • L’IGF1 è un piccolo peptide simile alla proinsulina che media alcuni effetti anabolici e mitogenici del GH • Il GH stimola la crescita longitudinale inducendo la neoformazione ossea e cartilaginea, l’IGF1 stimola in maniera autocrina e paracrina l’espansione clonale dei condrociti

29. Il GH influenza il metabolismo glucidico, proteico e lipidico • Nei tessuti periferici il GH si lega a recettori di membrana appartenenti alla superfamiglia recettoriale delle citochine di classe 1 • I recettori del GH sono espressi in numerosi tessuti e tipi cellulari quali il fegato, il rene, l’osso, il tessuto adiposo e muscolare, l’occhio, il cervello, il cuore e le cellule del sistema immunitario. • La dimerizzazione del recettore porta all’attivazione delle Janus Kinase1 che inducono la traslocazione delle proteine STAT con conseguente trascrizione genica

30. Il GH influenza il metabolismo proteico aumentando la sintesi proteica e la captazione di aminoacidi • Diminuisce il catabolismo proteico stimolando la mobilizzazione di acidi grassi dal tessuto adiposo consentendo il risparmio di proteine • Ha una doppia azione sul metabolismo glucidico: ha un effetto insulinosimile immediato e un effetto diabetogeno ritardato • Agisce a livello renale stimolando il riassorbimento dei fosfati, l’escrezione di calcio e l’idrossilazione del 25 idrossicolecalciferolo • Modula il tono dell’umore e ha effetti sul sistema immunitario

31. Prolattina • Ormone polipeptidico secreto dalle cellule lattotrope • La secrezione di prolattina è sotto il tonico controllo inibitorio della dopamina. • Stimola lo sviluppo della mammella e promuove la lattazione (stimola la sintesi di proteine lipidi e glucidi che vengono riversati negli alveoli e dotti mammari e agisce anche sul metabolismo idroelettrolitico favorendo la ritenzione)

33. Gli effetti fisiologici della prolattina sono mediati dal recettore della prolattina appartenente alla superfamiglia dei recettori delle citochine di classe 1 • I principali effetti della prolattina sono lo stimolo della crescita e lo sviluppo della ghiandola mammaria, sintesi del latte e mantenimento della sua secrezione • La prolattina è inoltre in grado di modulare il comportamento riproduttivo e l’istinto materno • Modula la risposta infiammatoria

34. Malattie dell’ipofisi anteriore • Può essere congenito o acquisito • La causa più frequente è rappresentata da traumi, interventi chirurgici, incidenti stradali • Il danno ischemico nel periodo post partum può causare la sindrome di Sheehan

35. Modello di regolazione dello sviluppo e proliferazione delle cellule ipofisarie anteriori: Ipotalamo LHX-4 Dopamina SF1 TiTF1 GHRH GNRH TRH FSH LH Ptx1 Ptx2 SF1 LHX3 LHX4 TSH HESX-1 PIT1 PROP1 FSH LH DRD2 GHRHR PRL TGF GH Gs ACTH (Watkins-Chow e Camper TIG 1998 14 284-289) Ipofisi anteriore EGFR cAMP CREB estrogeni Le mutazioni a carico dei geni che codificano per i fattori di trascrizione PROP1, PIT1, HESX1 ed LHX4 implicati nello sviluppo e differenziazione ipofisaria sono alla base di deficit ipofisari combinati (CPHD), con o senza alterazioni neuroanatomiche.

36. Ipopituitarismo • Il panipopituitarismo è una condizione rara mente l’ipopituitarismo parziale e/o iatrogeno è più frequente. • Causato dalla distruzione di cellule ipofisarie o dalla ridotta secrezione dei releasing factors • Terapia: • Fornire l’ormone carente

39. Ipopituitarismo dopo emorragia subaracnoidea spontanea da rottura di aneurisma Kreitschmann-Andermahr et al., J Clin Endocrinol Metab 2004

40. Percentage of normal pituitary function, partial GH deficiency and loss of 1, 2 - 3 and 4 pituitary axes in patients with Traumatic Brain Injury (TBI) and Subarachnoid haemorrhage (SAH), 3 months after the pathological event (Aimaretti et al, Clinical Endocrinology, (2004) 61: 320-326)

41. Caso clinico: deficit di GH insorto in età infantile Paziente di 50 anni bassa statura (148 cm) cute rugosa adiposità viscerale ipogonadismo ipotrofia muscolare

42. Sindrome da GHD in età adulta • Alterazioni della composizione corporea • Alterazioni del metabolismo intermedio • Alterazioni cardiovascolari • Disturbi psicologici • = Ridotta performance psicofisica Aumentato rischio cardiovascolare

43. Caso clinico: deficit di GH insorto in età adulta Paziente di 50 anni adiposità viscerale

44. Adenomi ormono secernenti • La principale causa di eccesso ormonale a livello ipofisaria è rappresentata da adenomi ormonosecernenti. • Adenomi di piccole dimensioni possono causare manifestazioni da eccesso ormonale, quelli di grande dimensione danno luogo a manifestazioni neurologiche per gli effetti compressivi a livello sellare

45. Frequenza degli adenomi ipofisari in rapporto alle loro caratteristiche secretive • PRL secernenti (PRL-omi) 40-50 • non secernenti (NFPA) 20-25 • GH-secernenti (GH-omi) 20-25 • ACTH-secernenti (ACTH-omi) 8-10 • gonadotropinomi (Gn-omi) 1-2 • tireotropinomi (TSH-omi) 1-2

46. Manifestazioni cliniche comuni • Cefalea (retroorbitaria, al vertice, frontotemporale): dovuta a pressione su strutture algogene meningee • Alterazioni oculari: dovuta a compressione sulle vie ottiche (riduzione campo visivo e possibile atrofia ottica)

47. Prolattinoma: iperprolattinemia, galattorrea, nel maschio infertilità secondaria, disfunzione erettile, ipogonadismo • GHomi: acromegalia negli adulti o giganstismo nei bimbi • Adenomi secernenti ACTH: Cushing (obesità centrale, miopatia prossimale, ipertensione, iperglicemia, gibbo, modificazioni del tono dell’umore)

48. La valutazione del Campo Visivo nella patologia ipofisaria Definizione Il Campo Visivo è la porzione di spazio percepibile dai nostri occhi

49. La valutazione del Campo Visivo nella patologia ipofisaria Definizione clinica Nella pratica clinica il campo visivo (C.V.) viene definito come lo spazio percepibile dai nostri occhi quando essi guardano un punto fisso davanti a loro Monooculare Binoculare

50. La valutazione del Campo Visivo nella patologia ipofisaria La sensibilità retinica rappresenta la capacità del nostro occhio di distinguere uno stimolo luminoso dallo sfondo che lo circonda Scopo dello studio del C.V. non è solo quello di determinarne l’ ampiezza ma anche quello di valutare la sensibilità dei diversi punti retinici