1 / 70

UYKU APNE SENDROMU ve VASKULER İNFLAMASYON

UYKU APNE SENDROMU ve VASKULER İNFLAMASYON. Doç.Dr.Sadık ARDIÇ SB Ankara Dışkapı Eğitim ve Araştırma Hastanesi , Göğüs Hastalıkları Kliniği ve Uyku Hastalıkları Tanı ve Tedavi Merkezi Toraks Derneği 8.Yıllık Kongresi 27 Nisan- 1 Mayıs 2005 Sungate Port Royal Oteli-Kemer Antalya.

ramona
Download Presentation

UYKU APNE SENDROMU ve VASKULER İNFLAMASYON

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. UYKU APNE SENDROMU ve VASKULER İNFLAMASYON Doç.Dr.Sadık ARDIÇ SB Ankara Dışkapı Eğitim ve Araştırma Hastanesi , Göğüs Hastalıkları Kliniği ve Uyku Hastalıkları Tanı ve Tedavi Merkezi Toraks Derneği 8.Yıllık Kongresi 27 Nisan- 1 Mayıs 2005 Sungate Port Royal Oteli-Kemer Antalya

  2. OUAS da Klinik • Semptomlar • Horlama • Tanıklı apne • EDS • Obezite • Yüksek prevalans • Erkeklerde % 4 • Kadınlarda % 2 • Yaş ve kilo ile birlikte prevalans artar • Klinik sonuçlar • Kardiyovaskuler hastalık • Trafik kazaları

  3. Hyperkapni Hipoksi Uyku Parçalanması (Sleep Fragmentation) Süre Injury Homeostaz ?

  4. OUAS ; Oksidatif Stress • OUAS da tekrarlayan apne-hipopneler HİPOKSİ ye neden olur. • Hipoksi Oksidatif stresi başlatır. • Oksidatif stres oksijen serbest oksijen radikallerinin(SOR) artmasını sağlar.

  5. OUAS ; Oksidatif Stress • Bunlar endotel hücrelerinin yıkılması ve fonksiyon bozukluğuna neden olarak aterogenezisi başlatır. • Oksidatif stresin OUAS da mortalite ve morbiditeyi artıran temel mekanizmalardan olduğu kabul ediliyor.

  6. OUAS da Hipoksi / Reoksijenasyon SaO2 = %75 , PaO2 =39-40 mmHg SaO2 = %88 , PaO2 = 55 mmHg SaO2 = %95 , PaO2 = 78 mmHg

  7. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • Hipokside, mitokondrial oksijendeyoğun azalma nedeniyle Serbest Oksijen Radikalleri (SOR) yapımı artar. • Bu mitokondrinin sinyal oluşturmak amacıyla yaptığı bir olaydır. Schultz et al.AJRCCM 00; 162: 566-70 , Dyugovskaya et al. AJRCCM 02; 165: 934-9

  8. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • OUAS de Serbest Oksijen Radikalleri(SOR), Hipoksi / Reoksijenasyona tepki olarak üretilir. • SOR in kaynakları : • Superoksit anyonu için mitokondri ve inflamatuvar lökösitler, kardiak dokular ve vasküler hücrelerdir. • Glükoz ve homosistein gibi moleküllerin oksidasyonu ile de oluşur,

  9. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon Serbest Oksijen Radikalleri (SOR): • Süperoksit anyon ( O2) • Hidroksil anyon (OH.) • Hidrojen peroksit (H2O2) • Toksik peroxynitrite (OONO.)

  10. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • Hipokside yoğun SOR üretimi, hipoksi adaptif geni aktive eder. • Aşırı SOR üretimi, bunların mitokondri dışına taşmasına ve çevresel hücresel yapılarda hasar yapmasına neden olur.

  11. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • SOR ın diğer bir kaynağı enzimlerdir; • Bunlar : , • Ksatine oksidaz, • Siklo-oksijenaz, • NO sentetaz, • Lipo-oksijenaz, • Hem oksijenazdır. • Normal koşullarda oksijenin % 5 i SOR ine transfer olur.

  12. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • Fagosit ve lökösitlerdeki reaktif oksidize ajanlar patojenlerin parçalanmasına neden olur. • NADPH oksidaz, Superoksit anyon ( O2), • Myeloperoksidaz, Hypoclorus asidi (HCIO) • Superoksid dismustaz,Hidrojen peroksit (H2O2) • Nitrikoksit sentetaz, nitrik oksit anyonu (NO.), oluşmasına neden olur.

  13. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • SOR i enzimatik olmayan, moleküllerle birleşerek toksik oksijen radikalleri oluşur • Hidroksil anyon (OH.) • Toksik peroxynitrite(OONO.) dir. • Bunlar fagosit ve lökösitlerin patojenleri öldürmesine sağlarken, çevre dokularında harab olamasına neden olur.

  14. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • OUAS lu olgularda monosit ve lökösitlerden Phorbol Myristate Acetate (PMA) bağlı SOR üretilir. • İntra Celluler Adezyon Molekülü-1 (ICAM-1) reseptörine bağlı granülösit ve monositler, SOR üretimini artırırlar.

  15. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • NADPH oksidaz aracılığı ile O2 vaskuler yapılarda artar, • Bunlar büyüme faktörü, sitokinler, angiotensin II, bradikininler, hormonlar, hemodinamik güçler ve lokal metabolik ürünlerin açığa çıkmasına neden olur. • Vaskuler yapılarda O2 ve H2O2 çoklu aktif intrasellüler sinyallerin ikinci aracısıdır.

  16. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • NADPH oksidaz aracılığı oluşan O2 kardiyak myositler ve vaskuler düz kas hücreleri büyümesini etkiler. • Serum ACE düzeyi, OUAS de yüksektir; bu angiotensin II sentezletir, • Angiotensin II,vaskuler hücrelerden O2 üretir, buda kasılma ve hücre büyümesine neden olur.

  17. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • Angitensin II nin bu etkileri Hipertansiyon ve aterosikleroz patogenezinde önemli rol oynar. • OUAS da hipertansiyon ve koroner arter hastalığı etyopatogenezinde etkendir.

  18. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • Hipoksi, NADPH ya bağlı O2 üretimi pulmoner arterler ve düz kas hücrelerinde artar. • Tekrarlayan hipoksi, OUAS de hipertansyonun etyopatojenezinde çok önemlidir. • Damarsal NADPH- oksidaz OUAS da Koroner Arter Hastalğı patogenezinde etkilidir.

  19. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonHipoksi / Reoksijenasyon Hasarlanması • Reperfüzyon-reoksijenasyon, iskemik ya da hipoksik dokuda kan akımının yeniden düzenlenmesi aşamasında hasara neden olur. • Burada hasarı yapan faktörlerden biri reoksijenasyon sırasında oluşan SOR dir. • Hipoksi ve H/R kompleks metabolik ve moleküler değişikliklere neden olur.

  20. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • Bu değişiklikler; • Enerji metabolizmasının değişmesi • Gen ekpresyonunda değişiklikler • Hücre yüzeyi adezyon molekülleri etkileşimi • Bunların hepsinde serbest radikal girişlerinde değişiklik vardır ve NO in biyoyararlanımını etkiler.

  21. OUAS da Hipoksi / Reoksijenasyon • OUAS da tekrarlayan hipoksi ve reoksijenasyon peryodları vardır. • O2 saturasyonun devamlı inip çıkması, SOR aracılığı ile tekrarlayan reperfüzyon injurisine neden olur. • İskemi / Reoksijenasyon SOR bağlı miyokard da hücre fonksiyon bozukluğu yapar .

  22. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • Enerji metabolizmasının değişmesi • Gen ekpresyonunda değişiklikler • Hücre yüzeyi adezyon molekülleri etkileşimi

  23. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonEnerji Metabolizması Değişiklikleri • Enerji metabolizmasında değişiklik olur. • Hipoksi, aeorbik ATP üretiminin yetersizliğine neden olur. • Ortamda ATP yıkım ürünleri ADP, AMP, Hipoksantine ve ürik asit artar, enerji krizi olur.

  24. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonEnerji Metabolizması Değişiklikleri • Hipoksiye bağlı dolaşımdaki ve endotel hücresindeki Ksantine oksidaz artar. • Reoksijenizasyon döneminde aktifleşen ksantin oksidaz, hipoksantinden ve moleküler oksijen, SOR(H2O2 , O2 ) ve ürik asit oluşumuna neden olur.

  25. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonEnerji Metabolizması Değişiklikleri • Hasarlanan dokulardan Cu+ ve Fe2+ gibi metaller salınır. • Bunlarda güçlü oksidan hidroksil anyonu (OH.) oluşmasına neden olur. • Birçok çalışmada OUAS hastalarda ATP yıkım ürünlerinin arttığı gösterilmiştir. McCord NEJM 1985

  26. ATP Ksantin Dehidrogenaz AMP Adenosine SH grup oksidasyonu ve Ca+2 proteaz sitimulasyonu İskemi Peryodu Inosine Ksantin Oksidaz Hipoksantin Urik asit +O2 +H2O2 O2 Fe,Cu salınımı İskemik / Reperfüzyon Doku Hasarlanması Reperfüzyon Peryodu OH. McCord.NEJM 1985

  27. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonEnerji Metabolizması Değişiklikleri • Plazma adenosine düzeyleri, düşük oksijen saturasyonu OUAS lu olgularda, SaO2 u normal olan OUAS lara göre üç kat fazla bulunmuştur. Findley et al.J Appl Physiol 1988 • OUAS lı olgularda , urik asit / kreatinin oranın yüksekliği, ATP yıkım ürünlerinin hipoksik ortamda artması ile ilişkilidir.

  28. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonEnerji Metabolizması Değişiklikleri • Uykuda hipoksemi ATP yıkımı artması ile Adenozin ve Ürik asitten oluşan purine katabolik ürünleri artar; • Reoksijenasyon sürecinde urik asit SOR oluşumuna neden olur, bu da OUAS de oksidatif stresi başlatır.

  29. CPAP Tedavisinin Sonuçları • Apne-hipopne, artmış solunum çabası ve arousallar azalır • Oksijen satürasyonu normalleşir, • Uyku yapısı düzelir, • Üst solunum yolu lateral çapı artar, • Horlama ve gündüz uyku eğilimi kaybolur, • Bellek ve dikkat gibi bilişsel işlevler düzelir

  30. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonCPAP Tedavisi • Başarılı CPAP tedavisi ile plazma adenosine düzeyi, • UA / CR oranının normalleşmesi, • Nokturnal idrar çıkışının azalması • O2 saturasyonun normalleşmesi gözlenir.

  31. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • Enerji metabolizmasının değişmesi • Gen ekpresyonunda değişiklikler • Hücre yüzeyi adezyon molekülleri etkileşimi.

  32. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonGen Ekspresyonu Değişiklikleri • OUAS de redoks aktivasyonu ile ilişkili transkripsiyon faktörleri; • HIF-I (Hipoksi İnducible Faktor-I) • NFKB ( Nükleer faktör kappa B) • AP-I (Aktivatör protein-I) • EGR-I ( Erken Büyüme Cevabı-I) • NF- IL6 (Nükleer Faktör İnterlökin 6)

  33. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonGen Ekspresyonu Değişiklikleri • HIF-I çekirdekli memeli hücrelerinde hipoksiye cevabı regüle eder • HIF-I in hedefi olan otuzdan fazla protein ürünü vardır. • Bunlar glükoz ve enerji metabolizması, angiogenezis, vasküler reaktivite, remodeling, hücre proliferasyonu ve hücre yaşamında rol alır.

  34. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonGen Ekspresyonu Değişiklikleri • HIF-I in aktive ettiği gen ürünlerinin OUAS da arttığı gösterilmiştir; • Bunlar: • VEGF • FLT- I • 1- Adrenerjik reseptör • Eritropoetin • Endotelin-I (ET-I) • Hem oksijenaz- I • TGF-3 • Glikolitik enzimler(Aldolase A,C,Enolase-I vb)

  35. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonGen Ekspresyonu Değişiklikleri • Vaskuler Endotelial Growth Faktör • Serum VEGF, OUAS nun şiddeti (AHI ve Hipoksi derecesi) ile bağlantılı olarak çok yüksek bulunmuş, • Serum değerinin plazma değerinin 2 ile 7 katı dolayında olduğu gösterilmiş. • Serum değerinin yüksekliği patolojinin gelişmesinde çok etken olduğu konusunda ipuçlarını vemiştir. • CPAP tedavisi ile normale döndüğü gösterilmiştir. Imagawa et al. Blood 2001; 98: 1255-7, Schulz et al. AJRCCM 2002; 165: 67-70, Gozal et al. Sleep 2002; 25: 59-65, Lavie et al. AJRCCM 2002; 165: 1624-8, Teramoto et al. Intern Med 2003; 42: 681-5

  36. VEGF is released in untreated OSA during sleep Lavie et al. AJRCCM 2002

  37. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonGen Ekspresyonu Değişiklikleri • Endotelin-I (ET-I) • Endotel hücrelerinde salgılanır, • Güçlü bir Vazokonstrüktör • Kan basıncı artıran olaylarda Mitojenik peptiddir • Ağır OUAS de dolaşımda arttığı ve nCPAP tedavisi ile düştüğü gösterilmiştir. Saarelainen et al. Endothelium 1997; 5: 115-8, Phillips et al. J Hypertens 1999; 17: 61-6.

  38. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonGen Ekspresyonu Değişiklikleri • NFKB ve AP-I inflamatuvar cevapta rol oynayan genlerin regulasyonundan sorumludular. • NFKB ve AP-I OUAS da ancak indirek olarak gösterilmiştir.

  39. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonGen Ekspresyonu Değişiklikleri • NFKB inflamatuvar cevapta ve ateosiklerozun olduğu vaskuler proliferatif hastalıklarda rol alan; • Sitokinler(TNF- ve IL-I, IL-6), • Kemokinler, • Büyüme faktörü, • Adezyon moleküllerinin ekspirasyonunda esastır.

  40. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonGen Ekspresyonu Değişiklikleri • Heat Shock Protein 70 Family(HSP70), İskemi / Hipoksi-Reperfüzyon durumundan etkilenen proteindir. • Bu AP-I ve Sp-I tarafından regüle edilir.

  41. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonGen Ekspresyonu Değişiklikleri • OUAS hastalarda gece HSP72 düzeyi artmış, sabah plazma ve monositlerde üç katına kadar ulaştığı gösterilmiştir. • CPAP kullanımı ile kontrol olguların düzeyindeki değerlere dönmüştür.

  42. OUAS ve Vaskuler İnflamasyon • Enerji metabolizmasının değişmesi • Gen ekpresyonunda değişiklikler • Hücre yüzeyi adezyon molekülleri etkileşimi

  43. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonDoku Yüzeyi Molekülleri Etkileşimi • Endotel hücresi, normalde damar yatağının içini döşer ve hemostazdan sorumludur. • Endotel; • Ayrıca geçirgenlikte bariyer görevi görür. • Damar yüzeyinde trombusu önler • Damar tonusunu düzenler • Düz kas hücrelerinin büyümesini engeller.

  44. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonDoku Yüzeyi Molekülleri Etkileşimi • Reperfüzyon- reoksijenasyon , hipoksik peryodda endotel; • Lökösit, • Lenfosit, • İnflamatuvar süreci aktive eder.

  45. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonDoku Yüzeyi Molekülleri Etkileşimi • Bu hücreler aktifleştiğinde; • Adezyon molekülleri aracılığı ile endotel / lökösit etkileşmesi başlar, • Damar duvarına yapışma olur , • Aterogenez başlar.

  46. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonDoku Yüzeyi Molekülleri Etkileşimi • Lökösit ve endotel aktive olursa herbiri ayrıca adezyon moleküllerine bağlanırlar. • Lökösitler adezyon molekülleri CD18/CD11 • Endotel adezyon molekülleri ICAMs ve VCAMs dir.

  47. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonDoku Yüzeyi Molekülleri Çökmesi • Lökösit ve endotel adezyon mölekülleri bağlandığında lökösit post kapiller venülden intertisyuma göç eder burada Litik enzimleri ve Serbest radikalleri salgılatır.

  48. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonDoku Yüzeyi Molekülleri Etkileşimi • Diğer adezyon molekülleri; • SelektinL, • Selektin P, • Selektin E, •  - İntegrinler • İmmunglobulin süperfamily

  49. OUAS ve Vaskuler İnflamasyonDoku Yüzeyi Molekülleri Çökmesi • Adezyon moleküllerinin dolaşımda artmış varlığı , • Adezyon oluşması, OUAS da vaskuler komplikasyonların patogenezinde önemli rol oynar.

More Related