Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson

1. Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson

2. Übersicht • Beschreibung der Krankheit • Rolle des Dopamin im Körper • Rolle des Dopamin bei Morbus Parkinson • Genetische Prädisposition • Diagnostik und Therapie

3. Allgemeines • Häufige neurologische Krankheit • Prävalenz: weltweit > 6 Millionen • Willkürliche/Unwillkürliche Bewegungs-abläufe gestört • Beginn 55 - 65 • Häufigkeit altersabhängig (1% über 60J/ 2% über 70J) • Äthiologie: Idiopathisch/Familiär/Sekundär

4. Geschichte • Schon B.C. beschrieben • 1817 offiziell beschrieben (James Parkinson) • Genannt Shaking Palsy (=Schüttellähmung) "Involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forwards, ..."

5. Symptome Hauptsymptome • Akinese/ Hypokinese: z. B. Mimik/ physiol. Mitbewegung/ Haltung/ Augen/ Mikrographie • Rigor: z.B. Nacken • Ruhetremor: z.B. Hände/ Arme/ Augenlider/ Zunge/ Lippe Weitere Symptome • z.B. Depressionen/ Demenz/ Schlafstörung/ Schmerzen

6. Beginn der Krankheit Frühstadium: • Unspezifisch (Rheuma/ Verspan-nungen/ Müdigkeit/ Verstopfung…) • erste Bewegungsstörungen • Probleme mit Feinmotorik • Beeinträchtigte Koordination • kleinschrittiger vorgebeugter Gang, starre Arme • Zeitweise Ruhetremor • Mimik, Stimme

7. Verlauf der Krankheit Fortgeschrittenes Stadium • Akinese • Rigor • Körperhaltung wird instabil • Ständiger Ruhetremor • weitere Beschwerden: Blasenschwäche, Seh-, Geruchs- und Schluck, Gedächtnisstörungen, Depressionen Spätstadium • Patient unselbständig Tod • meist Infektionen der Atemwege/ Stürze/ Schluckbeschwerden

8. Neuropathologie • Degeneration doperminerger Neuronen (Substantia nigra/ Mittelhirn) keine Reproduktion • Zellulär: Lewy-Körper proteinhaltige Zytoplasma-Einschlüsse (Ubiquitin, α-Synuclein, Neurofilament)

9. Dopamin als biogenes Amin • Entstehung: Decarboxylierung von Aminosäuren ( Tyrosin) • Organische Basen/ Protonenakzeptoren • Geschmacks- und Aromastoffe • Hormon-/ Alkaloidvorstufen/ Coenzym-/ Vitamin-/ Phospholipidbausteine

10. Physiologische Amine

11. Dopamin als Catecholamin • Derivate des 1,2 Dihydroxybenzols (Catechol) • Vorläufer von Adrenalin/Noradrenalin • Anregende Wirkung auf Herz und Kreislauf

12. Dopamin als Neurotransmitter • Gebildet in Substantia nigra (Mittelhirn) • Motorik • Psychische Prozesse

13. Rezeptorinteraktion

14. Wechselwirkung mit Acetylcholin Dopamin: • Inhibiert Muskelkontraktion Acetylcholin • Stimuliert Muskelkontraktion Parkinson • Dopaminmangel >Akinese • Effekt von Dopamin geringer als Effekt von Acetylcholin >Zittern und Rigor

15. Dopamin-Biosynthese L-tyrosine + THFA + O2 + Fe2+ → L-dopa + DHFA + H2O + Fe2+ Tyrosin-Hydroxylase • Essentiell: L-Tyrosin, THFA, Eisen • Zu geringe Mengen: Tyrosinhydroxylaseaktivität verringert • Toxische Nebenreaktionen möglich • L-tyrosine + Fe2+ + O2 → L-tyrosine + Fe3+ + O-2 (superoxid anion)

16. Dopamin-Biosynthese L-dopa + pyridoxal phosphate → dopamine + pyridoxal phosphate + CO2 L-dopa + pyridoxal phosphate → dopamine + pyridoxal phosphate + CO2 • Essentiell: L-Dopa, Pyridoxalphosphat • Pyridoxin (Vitamin B6)→ pyridoxal → pyridoxal 5- • phosphat, Zink als Cofaktor nötig • Zu geringe Mengen: Enzymaktivität stark • verringert

17. Dopaminabbau • MAO in Mitochondrien, Abbau durch Desaminierung • COMT inhibiert Catecholamie durch Methylierung

18. Genetik • Lange umstritten wg. langer subklinischer Phase • 11 Genorte „gemapped“, 5 identifiziert • Familiäre Form selten • Einblick in Neuropathologie /Identifiktation von Therapietargets

19. PARK1 = α-Synuklein • Identifiziert in griechischer Familie • Funktion unbekannt • Primärer Bestandteil von Lewy-Körpern • Pathogene Mutationen z.B.: Ala53→ThrAla30→Pro, Glu46→Lys • Fibrillenbildung/ Interaktionen gestört

20. Park 2 = Parkin • Punkt-/Missensemutationen/Deletionen/Duplikationen • Klinisch wichtig (49% familiär, 19% sporadisch) • E3-Ubiquitin-Ligase Aktivität • Substrat u. a. O-glycosylierte Form von a-Synuclein • Störung der Ubiqitin-vermittelten Proteinabbau

21. Proteindegeneration

22. Überblick

23. Diagnostik Frühstadium: schwierig • L-Dopa verbessert Symptomatik Spätstadium: auf den 1. Blick (Akinese/Rigor/Tremor/Instabile Körperhaltung) • MRT, PET, SPECT • Es gibt keinen endgültigen Beweis

24. Therapieansätze Ziel: Dopaminmangel ausgleichen • Levodopa und periphere • Dopa-decarboxylase- • Antagonsiten • Dopaminagonisten (Ropirinol) • MAO B-Hemmer (Selegilin) • COMT-Hemmer (Entacapton) • Anticholinergika (Biperiden)

25. Alternativ • Physiotherapie • Neurochirurgie: Tiefenhirnstimulation • Stammzelltherapie: Pigmentzellen der Retina/ Embryonale dopaminerge Vorläuferzellen • Behandlung mit Neurotrophen Faktoren (GDNF) • Sonden im Dünndarm • Reparaturgene

26. Quellen • http://viartis.net/parkinsons.disease/ • http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=973181826&dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename=973181826.pdf • http://de.wikipedia.org/wiki/Parkinson-Krankheit • “The genetics of Parkinson’s disease” von HA Rohan de Silva et al. (2000), Curr. Op. Genet. & Dev. 10, 292-298 • “Mutation in the a-Synuclein Gene Identified in Families with Parkinson’s Disease” von Mihael H. Polymeropoulos et al. (1997), Science 276, 2045-2047