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Les Quinolones

Les Quinolones. Quinolones. Caractéristiques Intérêts Effets secondaires Place dans les recommandations. Consommation des antibiotiques en Europe - 2001 - Hôpital (ESAC). Consommation des antibiotiques en Europe - 2001 - Ambulatoire (ESAC). Introduction des classes d’antibiotiques.

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Presentation Transcript

  1. Les Quinolones

  2. Quinolones • Caractéristiques • Intérêts • Effets secondaires • Place dans les recommandations

  3. Consommation des antibiotiques en Europe - 2001 - Hôpital (ESAC)

  4. Consommation des antibiotiques en Europe - 2001 - Ambulatoire (ESAC)

  5. Introduction des classes d’antibiotiques 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 TMP 1970 Oxazolidinones 2000 Quinolones 1962 Streptogramines 1962 Glycopeptides 1958 Macrolides 1952 Aminosides 1950 Chloramphenicol 1949 Tetracyclines 1949 Pénicillines 1940 Sulfas 1936

  6. 1962 : Acide nalidixique 1975 : Acide pipémidique 1976 : Fluméquine, 1ère F.Q Systémique Urinaires 1985 : Pefloxacine 1985 : Norfloxacine 1986 : Ofloxacine 1986 : Enoxacine 1987 : Ciprofloxacine 1987 : Lomefloxacine 1994 = Nouvelles fluoroquinolones Quinolones

  7. Fluoroquinolones • Le cimetière des quinolones • 1982 Temafloxacine SHU - hypoglycémie • 1996 Sparfloxacine Phototoxicité, espace QT • 1999 Trovafloxacine Hépatotoxicité • 1999 Grepafloxacine Espace QT • 1999 Clinafloxacine Phototoxicité • 2006 Gemifloxacine métabolisme • Les rescapées • 1998 Levofloxacine • 1999 Moxifloxacine • 1999 Gatifloxacine (USA)

  8. Pharmacocinétique • Bonne biodisponibilité orale (>85%, sauf cipro: 50-60) • Elimination • urinaire (>80%) oflo / lévo • biliaire (10-20%): cipro/mox • Demie vie: • 3-7 (oflo/cipro) • 4-8 (lévo) • 13h (moxi) • Mécanisme d’action des FQ • Inhibition de la réplication de l’ADN bactérien : • Cible intracellulaire : • ADN gyrase  Gram - • Topo-isomérase IV  Gram +

  9. Paramètres pharmacodynamiques Concentration minimale inhibitrice (CMI) Plus faible concentration d'antibiotiques capable d'inhiber toute culture visible de la souche Cmax/CMI ASC 24h/CMI concentrations C max ASC CMI temps

  10. 100 80 60 40 20 0 0 15 10 5 j Rôle du rapport ASC24h/CMI AUC24h CMI Ciprofloxacine et pneumonie nosocomiale <125 % persistance cultures^positives 125-250 >250 Forrest et al., AAC, 1993

  11. Activité antibactérienne des Fluoroquinolones

  12. Effets indésirables • Cliniques • Digestif (3-6%) : nausées, vomissements, diarrhée…. • SNC (1-4%) : céphalées, troubles du sommeil, vertiges, psychose, délire… • Cutanés (0.5-2%) : rash, prurit, phototosensibilisation (retrait de la sparfloxacine) • Cardiaques : torsade de pointe • Musculosquelettique (rare): myalgies, tendinopathie, arthropathie • Biologiques • Hépatique (2-3%) : ↑transaminases (rares cas d’hépatite fulminante), GGT • Hématologique : Leucopénie(0.2-3%), éosinophilie(0.2-3%) • Rénaux(rare) : hématurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale

  13. Effets secondaires • Arthropathies - tendinopathies • Fréquence varie de 1 à 14 % selon les séries • Traitement de 7 jours à 2 mois • Possibilités de ruptures spontanées du tendon d ’Achille • Molécule la plus incriminée : pefloxacine. Les autres sont cependant possibles • physiopathologie inconnue

  14. Fluoroquinolones : effets secondaires graves • Temafloxacine : Syndrome hémolytique 0.056 % • Trovafloxacine : Toxicité hépatique 0.0037 % • Pénicilline: Choc anaphylactique mortel 0.002 % • Chloramphenicol: Aplasie mortelle 0.005 % • Aminosides : Néphrotoxicité 6 à 14 % • Vancomycine : Néphrotoxicité 5 % • Céphalosporines: Transaminases 15 % • Amox + inhib. : Cholestase 0.002 % D ’après P. Veyssier - Symposium FQ - Prague 2000

  15. Effets indésirables • Intervalle QT et problèmes associés • Allongement QT • Sparfloxacine : dose dépendant • Moxifloxacine • Tb rythme (cas rapportés) • Sparfloxacine : Tachyarythmie ventriculaire • Levofloxacine : Torsades de pointe • Phototoxicité (%) • Sparfloxacine 2.2 • Moxifloxacine 0.045 • Trovafloxacine 0.03 • Ciprofloxacine 0.03 • Levofloxacine N.D.

  16. CI de l’AMM • Toutes molécules • Hypersensibilité à une quinolone ou à un des excipients • Antécédents de tendinopathie avec une fluoroquinolone • Allaitement • Ofloxacine et levofloxacine • Épilepsie • Déficit en glu-6-PD • lévofloxacine • Enfant jusqu'à la fin de la période croissance et adolescent • moxifloxacine • Grossesse, allaitement, enfants et adolescents en période de croissance • Allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT • Troubles hydroélectrolytiques, en particulier une hypokaliémie non corrigée • Bradycardie cliniquement significative • Insuffisance cardiaque par réduction de la FE du VG cliniquement significative • Antécédents de trouble du rythme cliniquement significatifs • Utilisation de produits: antiarythmiques, neuroleptiques, tricycliques, antihistaminiques… • Patients insuffisants hépatiques (Child Pugh C) ou transaminases > 5 fois la normale • Clairance de la créatinine < 30ml/mn, dialyse

  17. CMI mutation 3 CMI mutation 2 4 - 8 x CMI mutation 1 4 - 8 x CMI souche sauvage 4 - 8 x Mécanismes de résistance acquise des quinolones Christine C. Sanders Clinical Infectious Diseases 2001 Évolution progressive des résistances, par mutations successives. Chaque marche représente une mutation spontanée qui multiplie par 4 à 8 fois la CMI : notion de « first step », « second step »…

  18. Plasmides QnrA, QnrB, QnrS Modification des enzymes cibles Modification de l’accumulation intracytoplasmique Modification des porines et/ou du LPS Topoisomérase IV Séquençage des chromosomes DNA Gyrase Réplication Recombinaison Transcription De l’ADN Mécanisme d’efflux Mécanismes de résistance aux FQ

  19. Utilisation CMI de Cip antérieure  4 < 4 Total Oui 5 16 21 Non 0 23 23 Total 5 39 44 Corrélation entre résistance de S. viridans et utilisation antérieure des FQ

  20. Escherichia coli: sensibilité et exposition aux ATB • Présence ou non d’une antibiothérapie dans les 6 mois β lactamine quinolone oui non oui non Amoxicilline 4164 54 60 Co-Amoxiclav 4167 59 62 Ac nalidixique 84 87 6391 Ciprofloxacine 94 94 7897 ONERBA - JNI - Nice juin 2005

  21. Résistance • Emergence puis ↑ de prévalence des R acquises : ≠ mécanismes • R de bas niveau : • Haut niveau : effet multiplicatif des mutations • Concentrations prévenant les mutations • R plasmidique : • Nouveau mécanisme • Important à évaluer en termes d’épidémiologie • Surveillance génétique des souches multirésistantes

  22. Utilisation des quinolones en thérapeutique humaine • 1967 acide nalidixique • 1975 acide pipémidique • 1985 péfloxacine • 1986 norfloxacine • 1988 ofloxacine • 1988 ciprofloxacine • 1994 sparfloxacine • 1996 lévofloxacine • 1997 grépafloxacine • 1998 trovafloxacine • 2000 moxifloxacine • 2002 gatifloxacine • ? gémifloxacine, • ? garénoxacine…. Infections urinaires basses Infections urinaires hautes et infections systémiques Infections respiratoires + autres infections

  23. Indications Généralités • Avantages • Biodisponibilité > 80 % donc P.O. = I.V • Distribution tissulaire et intracellulaire • Spectre d ’action étendu • Inconvénients • Effets secondaires • Impact écologique • Impératif • Quand décision d’association, obligation d’utiliser un partenaire à pharmacocinétique comparable. • Sinon = fausse association au site de l ’infection

  24. Grandes indications des quinolones (hors ORL) • Alternative aux macrolides dans • Pneumonies communautaires +++ • Alternatives aux aminosides dans • Pneumonies nosocomiales tardives (groupe 3) • Péritonites • CI aux aminosides • Alternatives aux bétalactamines dans • Pneumonies communautaires • BPCO surinfectées avec IRC • Pyélonéphrite non compliquée • Indispensables pour la prise en charge des • Prostatites +++ • Infections ostéo-articulaires +++ à germes sensibles

  25. En ORL Recommandations AFSSAPS 2005: sinusites (angines, otites) 2004: antibiothérapie locale en ORL

  26. Antibiothérapie locale • Otite externe • ATB local recommandé 2 à 4 x / j - 7 j • Fluoroquinolones ou autre • Otorrhée sur otite chronique à tympan ouvert • ATB local en première intention • Fluoroquinolones ou autres ATB hors aminosides • Otorrhée sur aérateur • Idem

  27. Sinusite aigüe maxillaire • Indications d’une antibiothérapie • Deux au moins des trois critères majeurs suivants : • Persistance ou augmentation de douleurs sinusiennes infra-orbitaires malgré un TT symptomatique (antalgique, antipyrétique, décongestionnant) pendant au moins 48 heures ; • 2- le type de la douleur : • son caractère unilatéral, • et/ou son augmentation quand la tête est penchée en avant, • et/ou son caractère pulsatile, • et/ou son acmé en fin d’après-midi et la nuit ; • Augmentation de la rhinorrhée et de sa purulence. • Ce signe a d’autant plus de valeur qu’il devient unilatéral • Critères mineurs, si associés, renforcent la suspicion diagnostique. • Fièvre persistant à J3 • Obstruction nasale, éternuements, gène pharyngée, toux, persistant a J10

  28. Ecologie bactérienne • Epidémiologie « française » des sinusites « non traitées » • Fasquelle (ponction ) versus Gehanno , Klossek ( méat moyen ) • Résultat assez proche : • S. pneumoniae 20% à 30% • H. influenzae 20% à 30% • Streptocoques 10 % • Moraxella catarrhalis 0% à 15% • Entérobactéries 0% à 10% • Anaérobies 0% à 15% D’après Klossek, 2008

  29. Sinusites aigue de l’adulte AFSSAPS 10/2005

  30. Sinusites aigue de l’adulte AFSSAPS 10/2005

  31. Conclusion • Molécules à très large spectre, bactéricides • Suivre les recommandations françaises: • Respecter une bonne posologie • Respecter les facteurs de risque • Respecter les contre-indications • Risque d’émergence de mutants résistants

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