Mecanismos a través de los cuales los fármacos modifican perfil lipídico

1. Mecanismos a través de los cuales los fármacos modifican perfil lipídico Ej. Receptor beta Ej. PPAR Recep.Estrogénicos fde AMPc AMP Adenilciclasa ATP Ej. LpL Ej. UCP

2. Incremento Bendroflumetiazida Betabloqueantes Carbamacepina Ticlopidina Etcétera Reducción Estrógenos Antiestrógenos L-asparaginasa Etcétera Fármacos y colesterolemia

3. Incremento Agonistas beta 2 Etcétera Reducción Betabloqueantes Etcétera Ácidos Grasos Libres

4. Incremento Estrógenos Antiestrógenos (Variable) Etcétera Reducción Betabloqueantes Etcétera HDL

5. Aumento de los niveles de AMPc y perfil lipídico • Incremento de Actividad de Adenilciclasa • Reducción de la Actividad de Fosfodiesterasa (Ej. cilostazol) • Reducción de secreción de VLDL • Potenciación del efecto de otras hormonas sobre VLDL (Ej. glucagon) • Liberación de LpL desde adipocitos en ratas • Aumento de eflujo de HDL-3 de fibroblastos humanos cargados de colesterol Elam et al, 1998

6. Salicilatos y lípidos • Desacople de la fosforilación oxidativa respecto de la cadena respiratoria (efecto 2,4- DNF símil) • Reducción de la lipogénesis por inhibición parcial de la incorporación de acetato a ácidos grasos • Inhibición de la lipólisis inducida por epinefrina • Desplazan ácidos grasos de cadena larga de su ligadura proteica • Balance: incremento del ingreso de AG libres a músculo e hígado. Incremento de la oxidación de AG y cuerpos cetónicos Insel, P.A.1996

7. Receptores estrogénicos y lípidos • Dos variedades de receptores: alfa y beta • El efecto antiaterógeno se debería a receptor alfa 1 • E2 reduce la progresión ateromatosa en animales, incluyendo los defectuosos en APO E (Apo e -/-) • E2 afecta permeabilidad endotelial a LDL, oxidación de LDL, expresión de citoquinas y moléculas de adhesión, homeostasis macrofágica del colesterol, proliferación y migración muscular, calcificación, agregación plaquetaria Hodgin, J.B., et al, 2001

8. Receptores estrogénicos y lípidos • E2 a través de RE alfa: • Estimula la actividad de esterasa neutral de colesterol (inhibiendo acumulación en macrófagos) • Regulan la ligadura y clearance hepático de colesterol • Incrementa apo B e incrementa la expresión de Apo E Hodgin, et al, 2001

9. Estrógenos y lípidos • TRH en menopausia presenta un efecto antioxidante respecto de LDL (transdérmica=oral???) • Incrementan Apo B, Apo AI, HDL y TG • En aquellos sujetos que incrementan mucho sus TG, se pueden observar: reducción marcada del tamaño de la partícula de LDL y mayor tendencia a la oxidación Wakatsuki A et al, 2001

10. Estrógenos y lípidos • TRH Incrementa el ratio Ácido Araquidónico / linoleico Lewis-Barned, NJ., 2000 • Antiestrógenos • Tamoxifeno inhibe la actividad de LpL in vivo e in vitro Hozumi,Y., et al, 2000 • Levormeloxifeno: reducción de CT (13-20% vs 8% E+NETA) y LDL (22-30% vs 12% E+NETA) Alexandersen P. et al, 2001

11. Tamoxifeno y lípidos • Reducción de colesterolemia de un 12% • Premenopáusicas: • Reducción de LDL • No cambio en: HDL, TG, Apo A IV, Apo B • Postmenopáusicas: • Reducción de Apo B, LDL y TG • No cambio en: HDL. Apo A1

12. Tiazidas y lípidos séricos Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Opie, 2001; Plouin et al, 1991

13. Furosemida y lípidos séricos • Incrementos agudos de Colesterol total (10.1%, p=0.001), HDL (9.0%, p=0.006), Apo B (9.8%, p=0.003), Triglicéridos y Apo A-1 Campbell, et al. Archives of Internal Medicine, 1998

14. Betabloqueantes y lípidos séricos Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Kasiske, et al, 1995

15. Alfa bloqueantes y lípidos séricos TOHM Study, 1993 ; Opie, 2001

16. Doxazosin y Lípidos Séricos • Metabolitos 6 y 7. Hidroxiderivados del doxazosin inhiben la oxidación de LDL in vitro Chait et al, American Journal of Hypertension, 1994 • Partículas de LDL incrementan su tamaño tras 12 semanas de tratamiento con doxazosin (1-4 mg/día) Tamasawa et al, Journal of Diabetes and its Complications, 2000

17. Antagonistas cálcicos y lípidos séricos Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Opie, 2001

18. Inhibidores de la ECA y lípidos séricos Opie, 2001

19. Captopril y composición lipoproteica • Incrementos pequeños en el índice esfingomielina / lecitina de HDL-2 en pacientes con hipertensión esencial Bagdade et al, European Journal of Clinical Pharmacology, 1996

20. Lípidos y antirretrovirales • Lipodistrofia • Redistribución grasa (obesidad troncal y visceral; lipomatosis bilateral simétrica –axilar- y dorsocervical) • Dislipidemia e insulinorresistencia • Mecanismo: homología entre antiproteasas y proteínas involucradas en el metabolismo lipídico y adipocitario Ducobu, J et al., 2000

21. Lípidos y antirretrovirales • LIPOCO Study • Depleción grasa: relacionada con stavudina (“lipoatrofia”) • Redistribución (medicación antirretroviral) • Adiposidad subcutánea: incremento de la ingesta calórica Saint-Marc, et al. 2000 • Actividad de PAF-AH: incrementada (protección) (?), correlaciona con LDL y TG Khovidhunkit, et al, 1999

22. Interacciones farmacocinéticas Absorción Disolución Grado de ionización Liposolubilidad Distribución Ligadura proteica Volumen aparente de distribución Vd= F * D / C0

23. Interacciones farmacocinéticas Droga B Droga A PROTEINA Desplazamiento De la droga A Mayor fracción libre

24. Interacciones farmacocinéticas • Desplazan a las sulfonilureas • AINES • Sulfinpirazona • Probenecid • Fibratos • Sulfonamidas • Inhibidores de la MAO • Anticoagulantes orales

25. Interacciones farmacocinéticas Clearance CT = CR + CH + CP …. CH = FSH * IE FSH= Flujo sanguíneo hepático IE= índice de extracción

26. Interacciones farmacocinéticas Biotransformación Reacciones de fase I Oxidación Reducción Hidrólisis Reacciones de fase II Conjugación Oxidación Citocromo P450

27. Interacciones farmacocinéticas • Reducen el clearance de sulfonilureas • AINES • Sulfinpirazona • Probenecid • Sulfonamidas • Inhibidores de la MAO • Anticoagulantes orales • Cloramfenicol • Aumentan el clearance de sulfonilureas • Alcohol • Rifampicina • Clorpromacina

28. Interacciones farmacocinéticas Clearance renal de metformina Reducido por cimetidina Cuidado con AINES Clearance hepático de pioglitazona (CYP3A4) Potenciales interacciones con: Eritromicina, bloqueantes cálcicos, estatinas, Ciclosporina, cisapride, astemizol, corticosteroides, Triazolam, trimetoprima, etc. El ketoconazol inhibe el metabolismo de pioglitazona Glitazonas podrían reducir las concentraciones de anticonceptivos orales Clearance hepático de rosiglitazona (CYP2C8, 2C9)

29. Excreción Excreción Renal de Fármacos Filtración glomerular Secreción tubular Reabsorción Interacciones a nivel de la secreción: Ejemplo: sistema de transporte de ácidos orgánicos Interacciones a nivel de la reabsorción: Ionización Liposolubilidad

30. Sistema simpático y regulación de la glucemia 123 2=  Liberación Insulina Aumenta GNG GGL LL 2=  Liberación Insulina Páncreas Hígado

31. Sistema simpático y regulación de la glucemiaEfectos de los betabloqueantes 123 2=  Liberación Insulina Disminuye GNG GGL LL 2=  Liberación Insulina Páncreas + “bloqueo” de la respuesta a la hipoglucemia + Desplazamiento lig.proteica Hígado

32. Drogas cardiovasculares que causan o exacerban la hiperglucemia

33. Agonistas beta 2 e hiperglucemia

34. Antimicrobianos e hiperglucemia

35. Fármacos endocrinológicos e hiperglucemia

36. Drogas cardiovasculares e hipoglucemias

37. Antiinflamatorios e hipoglucemias

38. Antimicrobianos e hipoglucemias

39. Etanol e hipoglucemias