La réponse immunologique dans les hépatites

1. La réponse immunologique dans les hépatites 4A, FCB, EC gastro-entéro, Jan 2009

2. Hépatite = inflammation du foie = réponse physiologique du système immunitaire à une affection Hépatites virales virus hépatite A, B, C, VHD et VHE, EBV et CMV.. Hépatites toxiques ou médicamenteuses (due à antibiotiques, antituberculeux, paracétamol, toxines…) Hépatites alcooliques aiguës Hépatites bactériennes ou parasitaires (tuberculose, brucellose, leptospirose, bilharziose) Hépatite chroniqueautoimmune (auto anticorps contre le tissu hépatique)

3. Physiologie hépatique sang retournant vers la circulation veineuse (via la veine hépatique) molécules impliquées dans la régulation (sucres protéines) protéines de défense (CRP, complément, facteurs de coagulation...) sang artériel(via l’artère hépatique) protéines plasmatiques modifiées bile vers la lumière intestinale (via le canal biliaire) sels biliaires produits sécrétés (produits détoxifiés, produits de dégradation de l’hème) sang intestinal(via la veine porte) aliments (sucres, peptides, acide gras..), antigènes alimentaires cellules immunitaires (lympho, CD) pathogènes, toxines, LPS

4. Veine hépatique Architecture hépatique Cellules endothéliales sinusoïdales Lames hépatocytaires Représentation d’un lobule hépatique sinusoïdes Veine centrale Canal billiaire Branche de la veine porte Branche de l’artère hépatique “Physiology”, Berne and Levy, 2nd edition

5. Architecture hépatique

6. Lymphocytes intra hépatiques LT CD8+ > LT CD4+ NK (40% des LT hépatiques) NKT (marqueurs de cellules NK avec TcR spécifique de la molécules CD1d) Les cellules présentatrices d’antigène Cellules dendritiques Cellules endothéliales sinusoïdales du foie Le foie, un organe riche en cellules du système immunitaire Macrophage résidents : Les cellules de Kupffer Lors de l’inflammation la population lymphocytaire change Existence d’une tolérance hépatique

7. - Filtration du sang issu de l’intestin => contact avec Ag du non-soi (Ag alimentaires, Ag bactériens (LPS….)) - Persistance d’infection hépatique chronique (paludisme, VHB, VHC) - Survie de greffe allogénique sans immunosuppression - Métastase hépatiques lors de mélanome, cancer du poumon, du sein Mécanisme de tolérance : Production d’IL-10 - par les LT activés par les cellules endothéliales sinusoïdales du foie - par des cellules dendritiques Induction d’apoptose des LT CD8+ La tolérance hépatique Rupture de tolérance : production d’IFN de type I (IFNa et b)

8. Que se passe-t-il au cours des infections VHB et VHC? VHB et VHC sont non cytopathogènes pour les hépatocytes => Dommages sur les hépatocytes sont liés à la réponse immunitaire plutôt qu’à la réplication virale

9. ASAT, ALAT…. cytotoxicité cytotoxicité IFNg IFNa/b CXCL9 Tc + CCL3 NK NK Recrutement LT CD Cellule de Kupffer IL-12 + Th1 Tc Organes lymphoïdes secondaires Th1 Y Y Y Y Y Y Y Th2 Y LB Y Y Y Y Y Y Y Y hépatocyte

10. L’issue d’une infection hépatique dépend: du virus (dose de l’inoculum, cinétique virale, génotype..) de l’immunité humorale, cellulaire, de la spécificité et de la durée de la réponse L’élimination du virus nécessite 2 mécanismes un mécanisme cytotoxique (CTL, NK) un mécanisme non-cytolytique (dépendant de l’IFNg via CTL) dégradation ADN viral, nucléocapside...

11. infection virus hépatite B infection virus hépatite C 90% infection asymptomatique 5-10 / 1000 hépatite aiguë (le plus souvent asymptomatique) 10% ictère hépatite fulminante infection chronique 25% guérison 75% infection chronique 20-30 % 20-30 % 5 % 2 -5 % / an carcinome hépatocellulaire VHA VHC VHB infection virus hépatite A hépatite aiguë Pas d’infection chronique 5-10% chez l’adulte 90% enfant avant 1 an cirrhose

12. - +++ portage Élimination virale + Chronicité Infection par VHB ou VHC Réponse immunitaire

13. inflammation forte faible  IFNg, TNF  IFNg, TNF cytokine réponse proliférative des cellules T aux antigènes viraux forte faible Forte réponse contre épitopes multiples (surtout le core) Faible réponse cellules virus spécifique CD4+ profil cytokinique des LT CD4+ Th1 Th2 cellules virus spécifique CD8+ multispécificité des CTL persistance faible réponse VHB persistance élimination Pourquoi y a-t-il un développement de la chronicité? Exemple de l’hépatite B infection aiguë + chronique infection aiguë Contrôle de l’infection Tolérance virale?

14. Hépatite auto-immune de type I Hépatite auto-immune de type II Entre 8 et 20 ans ou à la ménaupose 5x plus rare que type I Entre 2 et 15 ans ou à la ménaupose Forte prédominance féminine Ac anti reticulum endoplasmique de type I Ac anti actine (≠ Ac anti vimentine) Ac anti mitochondrie (faible) =Ac anti LKM-1 = Ac anti cytochrome P450 2D6 Les Hépatites auto-immunes Présentation clinique diffère peu des hépatites virales, mais plus rare Elevation des ALAT et ASAT + hypergammaglobulinémie (> 30g/l) surtout IgG Confirmation diagnostic par biopsie