Tema 3. Protecció de grups funcionals

1. Tema 3. Protecció de grups funcionals Tema 3: Protecció de grups funcionals Consideracions generals Concepte i característiques d’un grup protector Compatibilitat i ortogonalitat de grups protectors Classificació dels grups protectors segons les condicions d’eliminació Protecció de grups funcionals: Protecció de grups hidroxil, àcid carboxílic, amino, carbonil i tiol Referències:  F.A. Carey, R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry. Part B: Reactions and Synthesis, 4ª ed., Kluwer, 2001. Capítol 13.1  M.B. Smith, Organic Synthesis, McGraw-Hill, 1994. Capítol 7. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed.. Wiley, 1999 P.J. Kocieński, Protecting Groups, Thieme, 1994. J. Robertson, Protecting Group Chemistry, Oxford Chemistry Primers, 2000

2. Tema 3. Protecció de grups funcionals 3.1. Consideracions generals Consideracions que defineixen l’eficàcia d’un grup protector: a) Ha de ser barat o fàcilment assequible b) S’ha d’introduir de manera fàcil i eficient c) Fàcil de caracteritzar i s’han d’evitar complicacions com la generació de nous estereocentres d) Ha de ser estable al ventall més ampli possible de condicions de reacció i tractaments (work-up) e) Ha de ser estable al ventall més ampli possible de tècniques de separació i purificació, com ara cromatografia f) Ha de ser eliminat selectivament i de manera eficient en condicions altament específiques g) Els subproductes de l’eliminació s’han de separar fàcilment del substrat Dos grups protectors poden ser compatibles perquè presentin labilitat gradual a un determinat reactiu. Dos grups protectors són ortogonals quan es poden eliminar un en presència de l’altre i en qualsevol ordre. Els mecanismes d’eliminació són diferents.

3. Tema 3. Protecció de grups funcionals 3.2. Classificació dels grups protectors segons les condicions d’eliminació 3.2.01. Grups protectors que s’eliminen per hidròlisi bàsica 3.2.02. Grups protectors que s’eliminen per tractament àcid 3.2.03. Eliminació per catàlisi amb un metall pesat 3.2.04. Ruptura d’enllaços Si-O i Si-C induïda per flúor 3.2.05. Grups protectors eliminats per eliminació reductiva amb Zn 3.2.06. Grups protectors que s’eliminen per reaccions de b-eliminació 3.2.07. Grups protectors que s’eliminen per hidrogenòlisi 3.2.08. Grups protectors que s’eliminen per oxidació 3.2.09. Grups protectors eliminats per metalls en dissolució 3.2.10. Trencament nucleofílic d’enllaços C-O 3.2.11. Grups al·lil com a grups protectors 3.2.12. Eliminació fotoquímica 3.2.01. Grups protectors que s’eliminen per hidròlisi bàsica Derivats acilats d’alcohols i amines:

4. Tema 3. Protecció de grups funcionals Cas especial grup ftaloil: 3.2.02. Grups protectors que s’eliminen en medi àcid Es poden subdividir en dos grups: Èters, amines, esters, carbonats o carbamats de grups alquil terciaris o de grups benzílics O,O-acetals

5. Tema 3. Protecció de grups funcionals Èters, amines, esters, carbonats o carbamats de grups alquil terciaris o de grups benzílics

6. Tema 3. Protecció de grups funcionals Combinacions àcid de Lewis-nucleòfil: ZnBr2, TiCl4, R2BBr, TMSI, BBr3/NaI, Ac2O,FeCl3 O,O-acetals

7. Tema 3. Protecció de grups funcionals 3.2.03. Grups protectors que s’eliminen per catàlisi amb un metall pesat O,S-acetals S,S-acetals Mètodes alternatius: S-alquilació en presència d’H2O Ruptura oxidativa amb NBS o I2

8. Tema 3. Protecció de grups funcionals 3.2.04. Ruptura d’enllaços Si-O i Si-C induïda per flúor Ruptura d’enllaços Si-O: èters de silici Solvòlisi catalitzada en medi àcid: Me3Si- < Et3Si- < tBuMe2Si- < iPr3Si- < tBuPh2Si- TMS TES TBDMS o TBS TIPS TBDPS Solvòlisi catalitzada en medi bàsic: Me3Si- < Et3Si- < tBuMe2Si- ≈tBuPh2Si- < iPr3Si- Reactius: nBu4N+F- (TBAF) en THF o HF en MeCN Ruptura d’enllaços Si-C

9. Tema 3. Protecció de grups funcionals 3.2.05. Grups protectors eliminats per eliminació reductiva amb Zn Derivats de 2,2,2-tricloroetil:

10. Tema 3. Protecció de grups funcionals 3.2.06. Grups protectors que s’eliminen per reaccions de b-eliminació Important exemple de grups d’aquest tipus: 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc) També s’utilitza per protegir àcids carboxílics en forma d’esters de Fm

11. Tema 3. Protecció de grups funcionals 3.2.07. Grups protectors que s’eliminen per hidrogenòlisi Mètode excel·lent per desprotegir èters, esters, carbamats i amines benzílics S’utilitza H2 en presència d’un metall de transició com Pd Procés alternatiu (catalytic transfer hydrogenation): Utilitzar ciclohexadiè, ciclohexè, àcid fòrmic o format amònic

12. Tema 3. Protecció de grups funcionals 3.2.08. Grups protectors que s’eliminen per oxidació Agents oxidants: 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) (NH4)2Ce(NO3)6 (CAN)

13. Tema 3. Protecció de grups funcionals 3.2.09. Grups protectors que eliminats per metalls en dissolució Èters o esters benzílics. Condicions: Na o Li en NH3

14. Tema 3. Protecció de grups funcionals 3.2.10. Trencament nucleofílic d’enllaços C-O L’aplicació es limita, pràcticament, a metil i fenacil esters Exemples:

15. Tema 3. Protecció de grups funcionals 3.2.11. Grups al·lil com a grups protectors Al·lil èters:

16. Tema 3. Protecció de grups funcionals Al·lil esters, carbonats i carbamats: NuH: Bu3SnH, morfolina 3.2.12. Eliminació fotoquímica