ENDOKRİN PANKREAS

ENDOKRİN PANKREAS Langerhans hücre adacıklarından ibarettir ve erişkinde 1-1,5 gr ağırlığındadır. Adacıklar 4 majör (beta, alfa, gama ,PP) ve 2 minör (D1 ve enterokromofin)hücre tipinden mg

Majör hücre tipleri: • Beta(%70), insülin • Alfa(%20), glukagon • Gama (%10),somatostatin • PP(%2), pankreatik polipeptid içerir. İntestinal motiliteyi ve enzimleri inhibe eder.

Minör hücre tipleri: • D1 hücreleri, VİP üreterek glikojenoliz ve hiperglisemiye neden olur. • Enterokromoffin hücreler, seratonin sentezleyerek karsinoid sendrom benzeri tabloya neden olur.

DİABETES MELLİTUS(DM) • Pekçok nedenle oluşabilen, hiperglisemiye neden olan, Kh, protein ve yağ metabolizmasının kronik heterojen bir hastalığıdır. • Karakteristik özelliği; bozuk veya yetersiz insülin cevabı ve bunun neden olduğu hiperglisemidir • Primer ve sekonder ob.

Primer DM(idiyopatik, en önemli ve en sık görülen) • Tip I DM, insüline bağımlı (IDDM), %10 • Tip II DM, insüline bağımlı olmayan DM (NIDDM), %80-90 • 3.grup(MODY) hastaların %5 ni oluşturur, beta hücrelerinde ki genetik defektten kaynaklanır, hafif bir hiperglisemi ile seyreder, şimdilik tip IIDM in subgrubu olarak kabul ediliyor

Sekonder DM; • Kronik pankreatit • Hormonal tmr(feo. ve hpf adenomu) • İlaçlar(steroidler) • Hemokromatozis • Genetik hastalıklar (lipodistrofiler) • Cerrahi eksizyon

Değişik patogenezler olmasına rağmen, damar, böbrek, göz ve sinirlerde oluşan komplikasyonlar morbitite ve mortalite sebebidir • ABD de her yıl 54 bin kişinin ölümüne sebep olur, tüm ölüm nedenleri arasında 7. sırada yer alır.

Patogenezde ki en önemli neden, adacık hücrelerinin insülin ile uyarıcı sisteminde ki primer bozukluktur • Kalıtsal oluşu, insüline verdiği cevap ve patogenez yönünden farklı 2 majör grupta incelenir

Tip I DM • Başlangıç yaşı 20 yaştan önce ve normal kiloda • Kan insülin seviyesi düşük • Anti-adacık hücre antikorları içeren • Ketoasidoz sık • İkizlerde uyum %50 • Patogenezde HLA-D ile ilişkili otoimmüniteye bağlı ağır insülin yetersizliği • Morfolojik olarak adacık hücrelerin de insülitis, atrofi ve fibrozis

Tip II DM • 30 yaş üzerinde, obez • Normal veya artmış kan insülin düzeyi • Anti-adacık antikorları yok • Ketoasidoz nadir • HLA ile ilişkisiz • İkizlerde %60-80 uyum • Patogenez de rölatif insülin yetersizliği ve insülin direnci • Morfolojik olarak, insülitis görülmez, beta hücrelerinde fokal atrofi ve hafif beta hücre azalması

Normal İnsülin Fizyolojisi • İnsülin geni sadece beta hücrelerinde vardır • İnsülin salınımı , iki insülin havuzunu ilgilendiren iki aşamalı bir işlemdir • 1- Kan glukoz düzeyinde ki artış ile beta hücrelerinde ki depo insülinin salınımı • 2- Uyarı devam eder ise aktif insülin sentezi ile mümkün olan gecikmiş ve uzamış salınım

İnsülin salınımı ve sentezinde en önemli olan uyaran glukozdur. • İntestinal hormonlar, lösin ve arginin gibi aa ler ve sülfonilüre bileşikleri de insülin salınımı yapar • İnsülin ANABOLİK bir hormondur • Başlıca fonksiyonu, myokard, fibroblast, yağ ve kas hücreleri içine glukozun transport hızını artırır • İnsülin reseptörü, metabolik mekanizmaları etkileyen, birkaç intrasellüler cevabı harekete geçiren bir TİROZİN KİNAZ yapısındadır. • İnsülinin erken etkilerinden birisi, glukoz transport ünitelerinin(GLUT)plazma membranından golgi sistemine geçişidir ki bu hücresel glukoz alımını sağlar

İnsülin; • 1- Glukoz ve aa lerin periferik organlarda hücre içine alımı • 2- Kc ve iskelet kasında glikojen sentezi • 3- Glukozun trigliseritlere dönüşmesi • 4- Nükleik asit sentezi • 5- Protein sentezi

Tip I DM Patogenezi • Beta hücre miktarının azalması nedeniyle, insülinin ağır derece veya tam olarak eksikliği sonucu oç • Adacık hücre harabiyeti 3 nedenle ob • 1- Genetik yatkınlık • 2- Otoimmünite • 3- Çevresel faktörler

Genetik yatkınlık • En sık Kuzey Avrupa soyundan gelenlerde görülür. Zenciler, Amerikan yerlileri ve Asya ırkın da nadirdir • Bazı ailelerde yoğunlaşabilir • 1. Derece akraba çocuklarında %6 oranında görülür • Genetik yatkınlıkla ilişkili olan ClassII majör histokompatibilite kompleksinin spesifik allellerinin, bazı kişilerde beta hücrelerine karşı otoimmünite oluşturduğu

Otoimmünite • Tip I DM in başlangıcı ani olsa da, bu hastalık beta hücrelerine karşı oluşmuş, kronik bir otoimmün saldırının sonucudur • Bunu destekleyen bulgular: • 1- Adacıklarda CD8 hücrelerden zengin ve yoğun hücre infiltrasyonu • 2- Diğer hücreler korunur iken beta hücrelerinin seçici olarak yok oluşu • 3- İnsülitis beta hücrelerinde ki classII HLA moleküllerinin ekspresyonu ile ilişkilidir • 4- %70-80 olguda tanıdan bir yıl sonra adacık hücrelerine karşı otoantikor saptanır • 5- Tip I DM li hastaların asemptomatik akrabalarında otoantikor varlığı • 6- %10 olguda diğer otoimmün hastalıklara eşlik etmesi

Çevresel faktörler • Genetik yatkınlık, adacık hücrelerinin harabiyetine neden oluyor ise, otoimmüniteyi tetikleyen mekanizma nedir? • 1- Beta hücre proteinlerinden birisi ile aynı aa dizilime sahip viral bir proteine karşı gelişen immün cevap(MOLEKÜLER BENZERLİK) • 2- Beta hücre hasarı ile bazı antijenlerin ortaya çıkması • 3- Kimyasal toksinler direkt olarak(streptozotacine, alloxan, pentamidin) direkt olarak adacık hücrelerini yıkarlar veya otoimmüniteyi başlatırlar

4- Yaşamlarının erken döneminde inek sütü alan bebeklerde 1,5 kat fazla Tip I DM görülür.Bu çocuklarda sığır serum antikorları vardır bu antikor ile p69 beta hücre proteini arasında benzerlik vardır

Tip II DM Patogenezi • Otoimmün mekanizmalara ait ipuçları yok • Genetik faktörler daha ön plandadır. • Tek yumurta ikizlerinde %80, ikinci derece akrabalar ve çift yumurta ikizlerinde %20 oranında oç.HLA genleri ile ilişkisi yok, • Tip II DM; birden fazla defektin toplam bir sonucu olarak ortaya çıkar

Karakterize olan 2 defekt vardır:1- İnsülinin beta hücrelerinden düzensiz sekresyonu 2- Periferde ki dokuların insüline cevapsızlığı

İnsülinin beta hücrelerinden düzensiz sekresyonu • Normal pulsatil insülin sekresyonu bozulmuştur • Hastalığın ileri evresinde hafif veya orta derece de insülin eksikliği oç • Beta hücrelerinde otoimmün hasar yoktur • Kronik beta hücre uyarısı sonucu hücrelerde yorgunluk mg

İnsülin direnci • Tip II DM gelişiminde temel faktördür • 1- Obezite ve gebelikte DM olmasa dahi hedef dokularda insüline duyarlılık azalır, bunu dengelemek için serum insülin düzeyi yükselir • 2- İnsüline direnç, reseptör sayısında azalma ve reseptör sonrası sinyallerde ki düzensizlikle ilişkilidir

3- İnsüline karşı direnç sonucunda: • Dolaşımda ki insülin glukozun yeterli kullanımını sağlayamaz • Daha uzun süreli hiperglisemi olur • Beta hücreleri daha uzun süre uyarılır • 4- Obezite inisülin direncinin meydana gelmesinde faktördür • 5- AMİLİN normalde beta hücrelerinde üretilir ve insülin ile birlikte salınır. DM li hastalarda hücre membranına yakın sinüzoidal boşluklarda birikir ve erken dönemde beta hücrelerinin glukozu algılamalarını engeller • 6- Bozulmuş beta hücre fonksiyonlarının sonucu???

DM Komplikasyonlarının Patogenezi • Özellikle hipergliseminin sonucu olarak oç • Bu ilişki iki yolla açıklanır • 1- Enzimatik olmayan glikolizasyon • 2- İntrasellüler hiperglisemi beraberinde ki poliol yollarında ki düzensizlikler

Enzimatik olmayan glikolizasyon Glukozun, enzimlerin yardımı olmaksızın, proteinlerin serbest a.a gruplarına bağlanmasıdır Direkt olarak kan glukoz seviyesi ile ilgilidir

İnterstisyel ve damar duvarında ki kollajenin ve diğer uzun ömürlü proteinlerin erken glikolizasyon ürünleri,birtakım yavaş kimyasal olaylardan geçerek, geridönüşümsüz geç glikolizasyon son ürünlerini oluşturur (AGE) • Bu ürünler damar duvarlarında birikirler

AEG ler potansiyel patojen birtakım kimyasal ve biyolojik özelliklere de sahiptir • 1- Kollajen gibi bazı proteinlerde AEG oluşumu, polipeptidler arasında çapraz bağlantılara sebep olur. Bunlar da glikozlanmamış plazma ve interstisyel proteinleri yakalar . • AEG ler kapillerin yapısı ve fonksiyonlarını da etkiler

2- AEG ler birçok hücrede ki reseptörlerine bağlanarak, monosit göçü, makrofajlardan sitokin salınımı, fibroblast ve düz kas proliferasyonu ve ekstrasellüler matriks üretiminde artış

İntrasellüler hiperglisemi beraberinde ki poliol yollarında düzensizlikler • Glukoz transportu için insüline gerek duyulmayan sinirler, lens, böbrekler ve kan damarları gibi organlar da, hiperglisemi intrasellüler glukoz artmasına, bu da daha sonra aldoz redüktaz tarafından sorbitole dönüştürülür • Poliol olan sorbitol son olarak fruktoza dönüşür

Biriken sorbitol ve fruktoz, intrasellüler osmolaritenin artmasına ve suyun hücre içine girmesine • İyon pompolarının çalışmasını bozar, Schwan hücrelerinde retinal kapillerin perisitlerinde hasara neden olarak periferal nöropati veretinal mikroanevrizmaların gelişmesine neden olur

PANKREAS MORFOLOJİSİ • 1- Adacıkların sayısında ve boyutunda azalma • Diyabetik anneden doğan non-diyabetik yeni doğanda sıktır • 2- Adacıklarda lökosit infiltrasyonu (insülitis) • 3- Beta hücre degranülasyonu • 4- Tip II diyabette adacık hücre kitlesinde azalma • 5- Tip II diyabette adacık hücrelerinde amiloid birikimi • ***Diyabetiklerde en sık ölüm nedeni, coroner arter atherosklerozuna bağlı miyokard enfarktüsüdür

Diyabetik Komplikasyonlar • 1- DİYABETİK MİKROANJİOPATİ: • DM in en çok görülen morfolojik özelliklerinden birisi bazal membranlarda kalınlaşma ( deri, iskelet kası, retina, böbrek glomerülleri ve böbrek medullasının kapillerleri) • Bu kalınlaşma yoğun tip IV kollajen birikimi ve ve konsantrik tabakalanma gösteren hyalen materyal artışı ile ilgilidir • Bazal membran kalınlığın daki artışa rağmen, diyabetik kapiller plazma proteinlerini sızdırmaya meyillidir • Bu olay mikroanjiopati, nefropati ve nöropati gelişiminden sorumludur

2- DİYABETİK NEFROPATİ: • 3 önemli lezyon görülür • Glomerüller lezyonlar • Renal vasküler lezyonlar • Nekrotizan papillit

Glomerüller lezyonlar • 1- Kapiller bazal membran kalınlaşması • 2- Diffüz glomerüloskleroz • Mezangial hücre proliferasyonu ve mezangial matrikste artış olarak tanımlanır ve her zaman bazal membran kalınlaşması ile birliktedir • 3- Nodüler glomerüloskleroz(Kimmelstil-Wilson lezyonu) • Lobülin mezangial merkezinde tabakalanmış matriksintop şeklindeki birikimleri ile karekterlidir • Bu nodüller mezanşimden kaynaklandıkları için, kapiller kıvrımları perifere iter ve nodüller çevresinde halo görünümüne neden olurlar • PAS ile + boyanan mukopolisakkaritler, lipidler, fibrin ve kollajen lifleri içerir

Renal vasküler olaylar • Renal ateroskleroz ve arteriolaskleroz • Hyalen arteriolaskleroz • Tüm vücutta olmakla birlikte en sık böbreklerde olur • Pyelonefrit • Böbreklerin akut ve kronik iltihabıdır, genellikle interstisyumdan başlayıp tübüllere ve son olarak glomerüllere ilerler • Nekrotizan papillit • Mikroanjiopatiden kaynaklanan iskemi ve bakteriyal enfeksiyona duyarlılık sonucu oluşur • Renal papillaların akut nekrozudur

3- DİYABETİK GÖZ KOMPLİKASYON. • Retinopati • A- Nonproliferatif • İntraretinal veya preretinal kanamadır. Kapillerlerde kalınlaşmalar, eksudalar, mikroanevrizmalar... • B- Proliferatif • Neovaskülarizasyon ve fibrozisten ibarettir, dekolman ve körlük o.b • Katarakt • Glokom

ENDOKRİN PANKREAS