Glicosídeos Digitálicos

1. Glicosídeos Digitálicos Camila Carbone Prado

2. Histórico • Egípcios usavam esteróides cardioativos há 3000 anos • Presentes em medicamentos e plantas • Uso medicinal descrito desde 1785 para tratar edema e melhorar função cardíaca • Atualmente usado para melhorar sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e tratar taquiarritmias atriais com alta resposta ventricular

3. Farmacologia • Digoxina e Digitoxina • Medicamentos com índice terapêutico estreito • Grandes exposições agudas e o uso crônico terapêutico podem causas intoxicações • Interações medicamentosas e condição clínica do paciente influenciam a toxicidade

4. Interações Medicamentosas • Quinidina • Verapamil • Diltiazem • Carvedilol • Amiodarona • Espirinolactona • Furosemida: hipocalemia aumenta toxicidade • Macrolídeos: Eubacterium lentum inativa a droga no intestino Aumentam a biodisponibilidade

5. Farmacocinética

6. Apresentação • Digoxina • Comprimidos: 0,25mg • Solução oral: 500mg/mL • Elixir pediátrico: 50mg/mL • Dose terapêutica • Digitalização: RN 25-35mg/kg, lactente 40-50mg/kg, pré-escolar 30-40mg/kg, escolar 20-40mg/kg, adolescentes e adultos 10-15mg/kg ou 0,25mg 12/12h • Manutenção:<10 anos 10mg/kg/dia em 2 doses, adolescentes e adultos 0,125-0,25mg/dia Risco de Intoxicações

7. 3 Na+ 2 K+ Ca++ Na+ 3 Na+ Ca++ Ca++ Retículo Fibras Musculares

8. Mecanismo de Ação • Aumento Ca celular • Inotrópico positivo • Retarda a condução • Cronotrópico negativo

9. Intoxicação Digitálica + Ca Sensibilização do miocárdio Redução do potencial de ação Aumento do tônus vagal Diminuição condutividade Arritmias Inibição Na/K ATP-ase Hipercalemia

10. Manifestações Não Cardíacas • Náuseas • Dor abdominal • Letargia • Confusão • Fraqueza • Alucinações • Ambliopia • Xantocromia • Anorexia • Perda de peso

11. Manifestações Cardíacas • Ritmos ventriculares ectópicos(10-15%) • Taquicardia ventricular bidirecional • Bloqueios de diversos graus (30-40%) • Bradicardia • Choque • Hipotensão • Fibrilação atrial e ventricular • Assistolia As manifestações clínicas podem aparecer em até 12 horas na ingestão aguda

12. Eletrocardiograma

13. Eletrocardiograma • Diminuição da FC • Prolongamento do intervalo P-R • Bloqueios de alto grau • Encurtamento do intervalo Q-T • Intervalo S-T deprimido com convexidade inferior: bigode de Dali ou pá de pedreiro • Onda T isoelétrica, bifásica ou negativa

14. Eletrocardiograma ST curvilíneo, QT curto, T negativo e PR aumentado

15. Eletrocardiograma Bigode de Dali ou pá de pedreiro

16. Eletrocardiograma Aspecto de pá de pedreiro

17. Eletrocardiograma Taquicardia atrial com BAV, extrassístole ventricular bigeminada, taquicardia ventricular bidirecional e fibrilação atrial

18. Dosagem Laboratorial • Nível terapêutico: 0,5-2ng/mL • Nível tóxico: >2ng/mL após 6h • Ingestão >10mg em adultos e 4mg crianças(0,1mg/kg) • Na intoxicação aguda o nível sérico não se relaciona a carga corporal total de digoxina • Não ocorreu distribuição para tecidos • Superdosagem aumenta a excreção renal da droga • Nível sérico superestimado • Na intoxicação crônica a concentração sérica reflete a carga corporal total

19. Tratamento • Suporte básico de vida • Monitorização cardíaca e dos eletrólitos • Manejo da hipercalemia • Lavagem gástrica é pouco eficaz • Carvão ativado seriado ? • Fenitoína e lidocaína • Atropina • Marcapasso Anticorpo Específico Antidigoxina

20. Tratamento • Fenitoína: • 100mg a cada 5 min até controle da arritmia ou máximo de 1g em adultos e 15-20mg/kg em crianças • Manter dose oral de 300-400mg/d em adultos e 6-10mg/kg/d em crianças até resolução da quadro • Lidocaína: • 1-1,5mg/kg em bônus seguido por infusão de 1-4 mg/min em adultos e 30-50mg/kg/min em crianças

21. Tratamento • Atropina: • Para bradiarritmias supraventriculares sintomáticas e bloqueios de alto grau • Pouco efetiva nas bradicardias decorrentes de exposição crônica e naquelas de aparecimento tardio na exposição aguda • 0,5mg em adultos ou 0,02mg/kg (mínimo 0,1mg) em crianças e repetido a cada 5 min se necessário

22. Tratamento • Hipercalemia: • Usar solução polarizada, resinas de troca ou bicarbonato • Não usar cálcio: pode precipitar arritmias

23. Intoxicação grave sem antídoto

24. ...It is estimated that approximately 7,500 cases of digoxin poisoning occur every year in Europe and the US, providing a market for digoxin antidotes estimated at between US$30-35 million per annum (company estimates)... 1 fco (38-40 mg) ~ US$ 500 1tto ~ US$ 5.000 !!

25. Anticorpo Antidigoxina • Origem ovina • Pode ser usado para intoxicações por medicamentos ou plantas • Somente o fragmento Fab do anticorpo é utilizado • Não se distribui para os tecidos • Digitálico tem mais afinidade pelo anticorpo do que a bomba Na/K ATP ase • Excreção do complexo digoxina-anticorpo é renal e sua meia-vida é de 19-30 horas

26. Anticorpo Antidigoxina

27. IgG Cardoso, Yamagushi & Moura da Silva, 2003

28. Anticorpo Antidigoxina • Indicação: • Hipercalemia: >5 mEq/L • Bradicardia sem resposta a atropina • Arritmias ventriculares graves • Ingestão maior de 10mg em adultos e 4mg em crianças • Nível sérico >15ng/mL em qualquer tempo ou >10ng/mL após 6h da exposição • Apresentação: • Frasco contendo 40mg de fragmento Fab capaz de neutralizar 0,625 mg de digoxina • Reconstituição com 4mL de AD (10mg/mL)

29. Cálculo da Dose de Anticorpo Carga Corporal = 0,8 x dose ingerida de digoxina Carga Corporal = 1 x dose ingerida de digitoxina Carga Corporal (mg) = Quando a dosagem sérica é conhecida, o cálculo é realizado supondo-se que a distribuição tecidual esteja completa S- Concentração µg x 5,6 L x kg ml x kg x 1 000

30. Fórmula Simplificada Carga Corporal (mg) = Carga Corporal (mg) = mg x 5,6 x peso µg x 5,6 L (Vd) x kg (peso) 1000 L kg

31. Exemplo de cálculo • Concentração sérica de digoxina: 19,5 ng/ml = 19,5 µg/L = 0,0195 mg/L • Carga corporal (mg) = 0,0195 x 5,6 x 75 = 8,19 mg • 40 mg de Fab pode ligar 0,625 mg de digoxina • 40 mg por frasco • 8,19 : 0,625 = 13,104 frascos

32. Terapia Empírica • Intoxicações agudas: • 10-12 frascos para qualquer idade • Intoxicações crônicas: • 3-6 frascos para adultos • 1-2 frascos para crianças

33. Administração • A quantidade de anticorpo a ser infundida e a velocidade de infusão são controversos • O cálculo visa proporcionar quantidade equimolar de anticorpo e digoxina • Nível sérico é superestimado na intoxicação aguda • Pacientes que fazem uso crônico terapêutico não necessitam neutralizar toda a droga circulante • O anticorpo se liga a fração circulante da digoxina promovendo um gradiente que mobiliza a fração tecidual

34. Administração • Metade da dose calculada deve ser administrada em 1h observado a resposta clínica • Se não há resposta em até 2h, repetir a mesma dose em uma infusão de 8h • Se houver resposta clínica, só repetir se sintomas de toxicidade recorrerem • Alternativa: 80-160 mg em bôlus seguido por infusão contínua de 30mg/h Bateman,DN. Toxical Rev,2004 Aula Dr. Zilker - Congresso Brasileiro de Toxicologia Búzios, 2007

35. Aula Dr. Zilker - Congresso Brasileiro de Toxicologia Búzios, 2007

36. Aula Dr. Zilker - Congresso Brasileiro de Toxicologia Búzios, 2007

37. Aula Dr. Zilker - Congresso Brasileiro de Toxicologia Búzios, 2007

38. Reações Adversas • Reações alérgicas ao anticorpo heterólogo ou a papaína • Hipocalemia • Piora da doença cardíaca de base nos pacientes intoxicados crônicos com uso terapêutico OBRIGADA !!!!