1 / 59

Novinky u virových hepatitid

Novinky u virových hepatitid. Pavel Chalupa Klinika infekčních a tropických nemocí 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce 10. listopadu 2012. Počty akutních VH v Epidatu v ČR (HC = počty akutních HC + chronických HC poprvé diagnostikovaných).

ronny
Download Presentation

Novinky u virových hepatitid

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Novinky u virových hepatitid Pavel Chalupa Klinika infekčních a tropických nemocí 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce 10. listopadu 2012

  2. Počty akutních VH v Epidatu v ČR(HC = počty akutních HC + chronických HC poprvé diagnostikovaných)

  3. Léčba těžké akutní HB nebo hrozící fulminantní formy HB lamivudin (Zeffix tbl 100 mg 1x denně) • Lamivudin nezvyšuje replikaci HBV, pohodlné dávkování, nemá prakticky KI • V případě transplantace jater je při předchozí terapii lamivudinem zajištěna nízká virémie a tím i sníženo riziko reinfekce transplantovaných jater virem HB

  4. Severe Acute Hepatitis B (SAHB) Dvě a více kritérií dle Schmilovitz-Weiss: 1. Jaterní encefalopatie 2. S-bilirubin ≥10 mg/dl nebo ≥170 µmol/l 3. INR ≥1,6 (Liver International 2004;24:547-51) nebo Jedno kritérium dle Tillmanna: 1. INR >2,0 nebo abs. protrombinový čas ≥23 s. (Journal of Viral Hepatitis 2006;13:256-63)

  5. Léky pro terapii chronické HBV infekce pegylovaný interferon alfa - Pegasys™ PegIntron™ interferon alfa konvenční, klasický - Roferon-A™ Intron A™ lamivudin (LAM) - Zeffix™ adefovir dipivoxil (ADV) - Hepsera™ entecavir (ETV) - Baraclude™ emtricitabin - Emtriva™ tenofovir disoproxil fumarate (TDF) - Viread™ tenofovir + emtricitabin - Truvada™ telbivudin (TBV, LdT) - Sebivo™(v Evropě), Tyzeka™ (v USA)

  6. Výskyt rezistence spojený s léčbou různými nukleos(d)idovými analogy v závislosti na délce léčby(J Hepatol 2009;50:227-242)

  7. Nové vzplanutí hepatitidy B Léčba imunosupresivy, cytostatiky, anti-TNF alfa (infliximab, adalimumab, etanercept) a anti-CD20 (rituximab) vede k reaktivaci nebo rekurenci HB u pacientů, kteří v minulosti HB prodělali Znovu se objeví HBsAg pozitivita a vzroste replikace HBV Následkem může být až rozvoj závažné cholestatické fibrotizující hepatitidy (mortalita až 50 % do 6 měsíců bez účinné léčby v důsledku selhání jater) Především třeba informovat: onkology, internisty, revmatology, dermatology a gastroenterology

  8. Reaktivace a rekurence HB • Reaktivace – imunosupresivní léčba vede k výraznému nárustu replikace HBV a vzplanutí HB u dosud inaktivního nosiče viru (HBsAg pozitivního) • Rekurence – imunosupresivní léčba vyvolá u pacientů, kteří v minulosti prodělali HB a jsou pouze anti-HBc +, znovu HBsAg pozitivitu a rychlý nárust replikace HBV

  9. Prevence I

  10. Prevence II Volba antivirotika: Lamivudin (LVD) – nejvíce zkušeností U nemocných s vysokou virémií by měl mít přednost entecavir (ETV) nebo tenofovir (TDF), neboť vznik rezistence je velmi pomalý (DP pro léčbu CHB z r. 2009)

  11. Budoucnost léčby HCV infekce • Direct acting antiviral agents (DAA) • Interferon-free regiments Snaha do konce této dekády: • Perorální terapie s jednou denní dávkou • Dobrá snášenlivost • Krátké trvání léčby (6-24 týdnů) • Vysoká účinnost (>90 %) (MJA 2012;196(10):629-32)

  12. Vývoj „direct acting antiviral agents“ (DAA) pro léčbu HC

  13. Léčba HC s přidáním PI • U dosud neléčených HC (naivních pacientů)PegIFN+RBV+telaprevir nebo boceprevir zlepší SVR z 38-44 % na 66-75 %, asi u poloviny možné zkrácení léčby ze 48 týdnů na 24-28 týdnů • U HC dříve léčených trojkombinace zvýší SVR ze 17-21 % na 64-66 % (MJA 2012;196(10):629-32) • Telaprevir a boceprevir v rutinní praxi v USA od r. 2011 v ČR boceprevir (Victrelis™) od r. 2012

  14. Telaprevir a boceprevir(nevýhody) • Podávání 3x denně s jídlem (u telapreviru s tučným) • Velké množství tablet (boceprevir 12/den, telaprevir 6/den) • Nežádoucí účinky • Vysoká cena – v USA boceprevir 1100 USD na týden (26 400 – 48 400 USD na celou léčbu), telaprevir 49 200 USD na 12-ti týdenní léčbu (MJA 2012;196(10):629-32) • V ČR boceprevir (X/2012) 85 454,- CZK/měsíc

  15. Nežádoucí účinky PI • boceprevir (Victrelis™): anémie - větší než u telapreviru vzhledem k delšímu podávání (24-44 týdnů oproti 12 týdnům u telapreviru). V korekci anémie event. i erytropoetin neutropenie – v korekci event i CSF (filgrastin) dysgeuzie - kovová pachuť v ústech vyrážky • telaprevir (Incivo™): vyrážka, anémie, pruritus, nausea

  16. IFN-free HCV therapy Klinické studie s DAA u HC s G1: • mericitabin (NA)+ danoprevir (PI) – silná virová suprese • asunaprevir (PI) + daclatasvir (NS5A inhibitor) Klinické studie s DAA u HC s G2 a G3a: • PSI-7977 (NA) + RBV (léčba 12 týdnů, 100 % SVR - u všech 10 pacientů) • PSI-7977 (nyní označovaný GS-7977) + jiný DAA a/nebo RBV (MJA 2012;196(10):629-32)

  17. Další preparáty ve stádiu klinických zkoušek u CH C Albumin IFN alfa-2b. Připravený rekombinantní technologií jako produkt složeného genu pro lidský albumin a IFN alfa-2b. Dlouhý biolog. poločas, aplikace s.c. pouze 1x za 2-4 týdny. Analoga ribavirinu a inhibitory IMPDH (inosin-monofosfát dehydrogenázy): Viramidin. Prodrug ribavirinu, minimalizace NÚ ribavirinu (hemolytická anémie). Merimepodib (VX-497). Vysoce selektivní IMPDH, protivir. efekt obdobný ribavirinu, ale významně nižší výskyt NÚ (včetně anémie).

  18. Zprávy ze 49th Annual Meeting of IDSABoston, 20.-23.10.2011 • Polymorfismus genu pro IL-28B.T.č. nejlepší prediktivní faktor při léčbě chronické HCV infekce genotypem 1 (G1). Při genovém polymorfismu CC je významně lepší terapeutická odpověď na IFN-α + ribavirin, než v případě TT a TC polymorfismu. • Od r. 2011 zavedeny v USA do léčby chron. HCV infekce G1 dva proteázové inhibitory telaprevir a boceprevir. • Jako dobrý směr se rýsuje i iniciální léčba trojkombinací (PegIFN-α+ ribavirin + telaprevir nebo boceprevir) u polymorfismu TT pro IL-28B. • Velmi nadějné předběžné výsledky čtyřkombinací (PegIFN-α + ribavirin + telaprevir + boceprevir) – byla 100% úspěšnost u 11 obtížně léčitelných nemocných. • Do 3 let nebudou k dispozici režimy bez IFN-α.

  19. Děkuji Vám za pozornost Pavel.Chalupa@bulovka.cz

  20. Endemicita HEV (CDC 2012)

  21. Genotypy HEV ve světěHepatology 2011;54(6)

  22. Hepatitida E (HE) • HEV patří mezi nejčastější původce perorálně přenosných hepatitid (Dalton a kol., 2008). • Epidemie HE zejména v rozvojových zemích Asie a Afriky. V těchto zemích HE často souvisí s nedostatečnými hygienickými podmínkami a fekální kontaminací pitné nebo užitkové vody. • V rozvinutých zemích spíše sporadický výskyt onemocnění. K nákaze může dojít během pobytu v rozvojových zemích s endemickým výskytem HE, nebo jde o autochtonní infekce, často spojované se zoonotickým potenciálem. Rizikové faktory přenosu HE zahrnují také přímý kontakt s infikovanými zvířaty, konzumaci jejich syrového nebo nedostatečně tepelně upraveného masa a vnitřností nebo konzumaci měkkýšů (Meng, 2010).

  23. HEV u zvířat • HEV RNA prokázána u řady živočišných druhů: prase domácí a divoké, jelenovití, kráva, kůň, ovce, kozy, kočky, psi, králíci, krysy, myši, promyka indická (angl. mongoose). • Infekce u vepřů je na začátku jejich života, spojena s přechodnou virémií a vylučováním viru, ale ne s onemocněním. • Izoláty od vepřů jsou G3 (v US, Evropě, Austrálii, Japonsku) a G4 (Čína, Taiwan, Japonsko, Indie). • Vysoká prevalence HEV zjištěna u prasat domácích (v ČR 37,5 %) a prasat divokých. Na základě těchto informací byla prasata domácí i divoká charakterizovaná jako rezervoáry HEV (Pavio a kol., 2010; Meng, 2010, Vasickova a kol., 2009). • Vzhledem k možnému mezidruhovému přenosu HEV byli pracovníci přicházející do úzkého kontaktu s prasaty, nehumánními primáty, skotem, ovcemi a kozami zařazeni dle WHO do rizikových skupin přenosu HEV. http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/HepatitisE_whocdscsredc2001_12.pdf

  24. Promyka mungo či promyka indická Promyka mungo či promyka indická (Herpestes edwardsii) je promykovitá šelma vyskytující se na jihu Asie. Loví i velké a prudce jedovaté hady. Indové ji s oblibou dávají svým dětem a nechávají ji přespávat v dětských pokojích - nejen jako domácího mazlíčka, ale též jako ochranu před hady.

  25. HEV u zvířat • HEV RNA prokázána u řady živočišných druhů: prase domácí a divoké, jelenovití, kráva, kůň, ovce, kozy, kočky, psi, králíci, krysy, myši, promyka indická (angl. mongoose). • Infekce u vepřů je na začátku jejich života, spojena s přechodnou virémií a vylučováním viru, ale ne s onemocněním. • Izoláty od vepřů jsou G3 (v US, Evropě, Austrálii, Japonsku) a G4 (Čína, Taiwan, Japonsko, Indie). • Vysoká prevalence HEV zjištěna u prasat domácích (v ČR 37,5 %) a prasat divokých. Na základě těchto informací byla prasata domácí i divoká charakterizovaná jako rezervoáry HEV (Pavio a kol., 2010; Meng, 2010, Vasickova a kol., 2009). • Vzhledem k možnému mezidruhovému přenosu HEV byli pracovníci přicházející do úzkého kontaktu s prasaty, nehumánními primáty, skotem, ovcemi a kozami zařazeni do rizikových skupin přenosu HEV. http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/HepatitisE_whocdscsredc2001_12.pdf

  26. Genotypy HEV • G 1 izoláty jsou z Asie (Čína, Indie a Thajsko) a Afriky (Alžírsko, Maroko a Súdán). Izolovány od lidí při epidemiích nebo sporadických případů, také od cestovatelů do těchto oblastí. • G 2 izoláty zachyceny v Mexiku a příležitostně v Africe (Čad, Namibie a Nigérie). • Genotypy 1 a 2 cirkulují v lidské populaci.

  27. Genotypy HEV • G 3 spojován se sporadickými výskyty HE, prokázán také u řady živočišných druhů. Výskyt zaznamenán v Evropě (např. UK, Francie, Holandsko, Rakousko, Řecko, ČR, Itálie, Španělsko), Asii (např. Japonsko,Thajsko, Korea), Jižní i Severní Americe (např. Argentina, Chile, USA), v Austrálii a na Novém Zélandu. • G 4 limitován zejména na země Asie (např. Čína, Taiwan, Indonésie, Vietnam, Japonsko). G4 izolován jak od lidí, tak od zvířat. Výrazná genetická podobnost lidských a zvířecích izolátů svědčí o zoonotickém potenciálu také tohoto genotypu (Schlauder a Mushahwar, 2001; Lu a kol., 2006). • Ptačí HEV (5. genotyp?) – u kuřat „big liver and spleen disease“, infikuje i další ptáky – např. krocany.

  28. Genotypy HEV • Inokulace epidemických kmenů HEV (G1 a G2) experimentálním zvířatům jiným než primátům, nevedla k přenosu infekce • Infekce HEV G3 a G4 se jeví jako méně patogenní pro člověka než infekce G1 a G2 • Dle jedné studie infekce G4 HEV byla spojena se závažnějším jaterním postižením než G3 (J. Med. Virol. 2005;76:341-9)

  29. HE v hyperendemických oblastech • Epidemie - Indie, Čína, JV a centrální Asie, Střední východ, S a Z Afrika, Mexiko (1986-87). Většina epidemií v souvislosti s konzumací fekálně kontaminované vody (po období dešťů a záplav, nebo během horkého a suchého léta – ve vodě zvýšena fekální kontaminace). Význam má také vylučování HEV od osob se subklinickou infekcí, kteří mohou kontaminovat zdroje pitné vody. • Význam zvířecího rezervoáru zatím nevyřešen. • G1 HEV je zodpovědný za většinu případů, nebyl nikdy izolován od prasat a také se nepodařilo je infikovat • Nízký výskyt u dětí zřejmě v důsledku asymptomatických infekcí • HE v důsledku kontaktu v rodině pouze 0,7-2,2 % (u HA 50-75 %) • Pokud se objeví více případů HE v rodině, doba mezi jednotlivými případy krátká - svědčí spíše o infekci získané z vody než mezilidským přenosem

  30. HE v hyperendemických oblastech • Nejčastější manifestace self-limiting, akutní ikterická hepatitida, trvající několik týdnů se spontánní úzdravou. • Méně často prolongovaná hepatitida s cholestatickými rysy • U některých fulminantní hepatitida (zvláště u těhotných) • Během epidemií také anikterické hepatitidy • Faktory ovlivňující závažnost – špatně charakterizovány. Ze studií u zvířat: infekční dávka má vliv na závažnost jaterního postižení – malé dávky spojeny se subklinickou infekcí • HEV superinfekce u osob s pre-existujícím jaterním onemocněním vede k závažnějšímu jaternímu postižení. U těchto pacientů mohlo být chron. jaterní onemocnění bez klinické manifestace až do doby HEV superinfekce

  31. HE a gravidita v hyperendemických oblastech • V těhotenství častější výskyt (22,2 %) fulminantních forem HE, popisovány vyšší titry protilátek než u nekomplikovaných případů • Chybí údaje o efektu ukončení těhotenství na jaterní funkce • Koagulopatie zvyšuje riziko krvácení po porodu. • Doporučeno profylakticky aplikovat ihned po porodu do stěny dělohy vazokonstrikční látky • HE v těhotenství spojena s častějšími předčasnými porody, nízkou porodní váhou a zvýšeným rizikem perinatální mortality. • Novorozenci s vertikálně získanou HE mohou mít ikterický nebo anikterický průběh; časté jsou předčasné porody, hypotermie, hypoglykémie, mortality rate až 50 %

  32. HE v neendemických oblastech • Zpočátku HE diagnostikována v souvislosti s cestováním do hyperendemických oblastí • V posledních letech nejčastěji jako autochtonní infekce zoonotického původu od divokých nebo domácích zvířat (swine HEV) • Možný zdroj infekce - kontaminovaní měkkýši • Klinické manifestace jsou obdobné jako v hyperendemických oblastech, ale většina pacientů je středního věku, nebo starší muži, mající jiné souběžné onemocnění, nebo abusus alkoholu • Nediagnostikované případy HE bývaly dříve považovány za polékové postižení jater • Stále mnoho případů HE zůstává nediagnostikováno • V těhotenství nebývá závažný průběh!!

  33. Laboratorní a virologická diagnostika HEV infekce • Laboratorní diagnostika akutní HE založena na průkazu anti-HEV IgM v séru a/nebo průkazu HEV RNA v séru nebo stolici metodou PCR(Virus Research 2011;161:84-92) • Virémie a vylučování viru do stolice začíná 1-2 týdny před a konči 2-4 týdny od začátku příznaků • Průkaz HEV RNA má omezený význam v diagnostice akutní HE (období virémie je do 2 týdnů a vylučování do stolice do 4 týdnů) • Výhodou detekce HEV RNA je možnost získat informaci o genotypu (G) • K sérologické diagnostice (ELISA a WB) a i při vývoji vakcín použity proteiny kódované z ORF2 a ORF3 oblasti genomu HEV • Všechny 4 genotypy HEV patří k jednomu sérotypu, což ulehčilo vývoj diagnostických souprav, schopných detekovat protilátky proti všem G

  34. Laboratorní a virologická diagnostika HEV infekce • Anti-HEV IgM lze detekovat již 4 dny po nástupu ikteru a přetrvává 5 měsíců. Anti-HEV IgM byla detekována u 40-100 % vzorků v období kratším než týden až do 1 roku od začátku onemocnění • U > 90 % pacientů infikovaných HEV lze detekovat anti-HEV IgM v prvních 2 týdnech po začátku onemocnění • Anti-HEV IgM je vhodný marker pro diagnostiku akutní infekce • Po průkazu anti-HEV IgM lze za krátkou dobu prokázat anti-HEV IgG, tedy většinou v akutní fázi prokazujeme anti-HEV IgM i IgG • Na současný průkaz anti-HEV IgM i IgA u akutní HE bylo upozorněno v několika studiích, ale další studie jsou třeba k potvrzení užitečnosti • Specifita detekce anti-HEV IgM metodou ELISA může být ovlivněna pozitivitou revmatoidního faktoru v třídě IgM

  35. Průběh typické HEV infekceHepatology 2011;54(6)

  36. Chronická HE • V r. 2008 poprvé referováno ve Francii o souboru 14 pacientů, u kterých transplantován solidní orgán (ledviny 9, játra 3, ledviny + pankreas 2) s následnou imunosupresivní léčbou (NEJM 2008;358:811-7). U těchto pacientů známky HEV infekce G3 s elevací aminotransferáz (TR) - 7 bylo asymptomatických a u 7 s nespecifické příznaky. Ze 14 pacientů došlo u 8 k perzistující HEV virémii delší jak 6 měsíců, přetrvávající elevaci TR s histologickým průkazem zánětu a fibrotickými změnami v játrech. U pacientů s perzistující infekcí byly nižší hodnoty lymfocytů a CD2+, CD3+ a CD4+ T buněk (známka imunosuprese) • Chronická HEV virémie také zjištěna u pacientů s hematologickým onemocněním (T-buněčný lymfom) a onkologickou léčbou (Hepatol Res 2007;37:113-120), a u HIV pozitivních (NEJM 2009;361:1025-7) • V některých případech perzistující HEV infekce a elevace TR, opakované biopsie prokázaly chronickou aktivní hepatitidu s progresí jaterní fibrózy a další progresí do cirhózy • Perzistentní infekce u G1 nebo G2 HEV nebyla zjištěna

  37. Extrahepatální manifestace HEV infekce • Akutní pankreatitida – většinou mladí muži z Indie, nebo po nedávném pobytu v Indii. Zatím nebyla popsána z rozvinutých zemí • Trombocytopenie (v některých případech pozitivní protilátky proti trombocytům) • Hemolýza (v některých případech byla ve vztahu k deficitu G6PD). Hemolýza může být komplikována selháním ledvin. Lze také detekovat protilátky Coomsovým testem • Autoimunní projevy: membranózní GN, Henoch-Schonlein purpura • Guillain-Barré syndrom • Meningoencefalitida • Pseudotumor cerebri • Obrny mozkových nervů (n. facialis, n. oculomotorius) • Bilaterální pyramidový sydrom + periferní neuropatie (u pac. po transplantaci ledviny s imunosupresivní léčbou a chron. HEV infekcí)

More Related